Мукополисахаридоз I типа

Клиническая характеристика: Мукополисахаридоз I типа (МПС I) — прогрессирующее мультисистемное заболевание с широким спектром тяжести. Ранее пациентов традиционно относили к одному из трёх клинических вариантов МПС I — синдрому Гурлера, синдрому Гурлера—Шейе или синдрому Шейе, однако легко измеримых биохимических различий между ними не выявлено, а клинические проявления перекрываются. Поэтому предпочтительно описывать фенотип как тяжёлую форму (синдром Гурлера) или аттенуированную форму МПС I: это различие влияет на выбор лечения.

Тяжёлая форма МПС I: При рождении дети выглядят здоровыми. Ранние проявления обычно неспецифичны (например, пупочная или паховая грыжа, частые инфекции верхних дыхательных путей до года). Огрубение черт лица может стать заметным только после года. Гиббус-деформация поясничного отдела позвоночника встречается часто и нередко выявляется уже на первом году жизни. Для заболевания характерны прогрессирующая скелетная дисплазия (множественный дизостоз), поражающая все кости, и прогрессирующая артропатия большинства суставов. К трём годам скорость линейного роста снижается. Интеллектуальные нарушения прогрессируют и достигают тяжёлой степени, но в первый год жизни могут быть незаметны. Часто развиваются прогрессирующие нарушения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, снижение слуха и помутнение роговицы. Без лечения смерть, обычно вследствие сердечно-дыхательной недостаточности, чаще всего наступает в течение первых десяти лет жизни.

Аттенуированная форма МПС I: Клинические проявления обычно возникают в возрасте от трёх до десяти лет. Тяжесть заболевания и скорость его прогрессирования варьируют от серьёзных осложнений, угрожающих жизни и приводящих к смерти во втором—третьем десятилетии жизни, до нормальной продолжительности жизни при значительной инвалидизации из-за прогрессирующего поражения суставов и сердечно-дыхательной системы. У некоторых пациентов неврологических нарушений нет, а психомоторное развитие в раннем детстве может быть нормальным, однако позднее могут возникать трудности с обучением и психические нарушения. Часто наблюдаются снижение слуха, поражение клапанов сердца, нарушения со стороны дыхательной системы и помутнение роговицы.

Диагностика и тестирование: Диагноз МПС I у пациента с характерными клиническими и лабораторными данными устанавливают на основании выявления сниженной активности лизосомального фермента α-L-идуронидазы (IDUA) в сочетании с повышенным уровнем гликозаминогликанов и/или обнаружения двух патогенных вариантов гена IDUA при молекулярно-генетическом исследовании. Выявление причинных вариантов гена играет важную роль в определении фенотипа.

Ведение пациентов: Важная часть ведения пациента — определить, тяжёлая у него или аттенуированная форма МПС I. Для этого необходима подробная клиническая и лабораторная оценка; у детей раннего возраста такая оценка может быть затруднена.

Таргетная терапия: Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) считается стандартом лечения детей с тяжёлой формой МПС I. Исход во многом зависит от выраженности заболевания на момент постановки диагноза и, следовательно, от возраста пациента. ТГСК может улучшить когнитивные исходы, повысить выживаемость, улучшить рост и слух, уменьшить огрубение черт лица и гепатоспленомегалию, предотвратить гидроцефалию и изменить естественное течение сердечных и дыхательных нарушений. Влияние ТГСК на поражение костей и суставов, помутнение роговицы и поражение сердца менее выражено. У детей с тяжёлой формой МПС I ТГСК изменяет течение когнитивного снижения; когнитивный исход в значительной степени зависит от степени нарушений на момент трансплантации. Из-за связанных с ТГСК заболеваемости и смертности в настоящее время её рекомендуют преимущественно детям с тяжёлой формой МПС I.

Ферментозаместительная терапия ларонидазой (Aldurazyme), одобренная для лечения проявлений МПС I, не затрагивающих центральную нервную систему, уменьшает размеры печени, улучшает линейный рост, подвижность и объём движений в суставах; замедляет прогрессирование респираторного заболевания и уменьшает выраженность апноэ сна у пациентов с аттенуированной формой. На результат влияет возраст начала терапии.

Поддерживающая терапия: Программы раннего развития и специальное обучение при задержке развития; физиотерапия; ортопедические операции по показаниям, эндопротезирование суставов при прогрессирующей артропатии, стабилизация атлантозатылочного сочленения; декомпрессия спинного мозга при шейной миелопатии; шунтирование для лечения гидроцефалии; ранняя декомпрессия срединного нерва при синдроме запястного канала — по результатам исследований нервной проводимости, до появления клинических проявлений. Необходимо уделять особое внимание рискам анестезии. Для уменьшения светобоязни рекомендуются головные уборы с козырьком и солнцезащитные очки; при поражении глаз может потребоваться пересадка роговицы. При поражении сердца проводят замену клапанов по показаниям и профилактику бактериального эндокардита. При дисфункции слуховой трубы и/или обструкции верхних дыхательных путей выполняют тонзиллэктомию и аденотомию; устанавливают вентиляционные трубки. При необходимости используют слуховые аппараты и СИПАП-терапию при апноэ сна. При диарее и запоре проводят соответствующее лечение.

Наблюдение: Ежегодное обследование мультидисциплинарной командой врачей, знакомых с системным характером МПС I. Необходимы осмотры ортопеда, включая ежегодную оценку скорости проведения импульса по срединному нерву; офтальмолога, кардиолога (в том числе эхокардиография), пульмонолога (оценка функции лёгких и исследование сна), сурдолога и оториноларинголога. При необходимости оценивают наличие запора и/или грыж. У младенцев и детей необходимо с раннего возраста непрерывно отслеживать рост головы, при необходимости проводить визуализацию; при неврологическом осмотре оценивать признаки сдавления спинного мозга. Развитие оценивают ежегодно. Детям с аттенуированной формой до поступления в начальную школу проводят психолого-педагогическую оценку.

Обследование родственников из группы риска: Родственников из группы риска необходимо диагностировать до появления выраженных проявлений заболевания, чтобы начать лечение как можно раньше.

Генетическое консультирование: МПС I наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При зачатии у каждого ребёнка пары, в которой оба родителя являются гетерозиготными носителями патогенного варианта, вероятность заболевания составляет 25%, вероятность быть бессимптомным носителем — 50%, а вероятность не иметь заболевания и не быть носителем — 25%. Если в семье выявлены оба патогенных варианта гена IDUA, родственникам из группы риска можно провести тестирование на носительство, а при беременности с повышенным риском — пренатальное тестирование.