Повреждение и репарация ДНК в ооцитах и эмбрионах человека: обзор

Геном всех клеток постоянно защищён механизмами, совокупно называемыми активностью репарации ДНК. Такая активность особенно важна в начале человеческой жизни — во время оплодотворения, сразу после него и на самых ранних этапах эмбрионального развития. На ранних этапах развития репарация ДНК по определению обеспечивается материнскими факторами: транскрипты, накопленные в процессе созревания ооцита, должны контролировать целостность хроматина как минимум до материнско-зиготического перехода на стадии 4–8 клеток у эмбриона человека. На этом критическом этапе развития допустимый уровень повреждения ДНК должен быть низким. Большинство повреждений ДНК обусловлено апоптозом или активными формами кислорода (АФК). Апоптоз — как абортивный, так и полноценный — часто наблюдается в сперматозоидах человека, особенно у пациентов с олигоастенозооспермией; на поверхности сперматозоидов человека обнаружен лиганд Fas. Чувствительность сперматозоидов человека к повреждению ДНК хорошо изучена, особенно негативное влияние АФК (Kodama et al., 1997; Lopes et al., 1998a, b) и агентов, модифицирующих ДНК (Zenzes et al., 1999; Badouard et al., 2007). Повреждение ДНК сперматозоидов — одна из основных причин мужского бесплодия; кроме того, оно вызывает серьёзные опасения в связи с возможной передачей мутаций и онкологических заболеваний по отцовской линии (Zenzes, 2000; Aitken et al., 2003; Fernández-Gonzalez, 2008). В настоящее время очевидно, что сперматозоиды с повреждённой ДНК способны достигать места оплодотворения in vivo (Zenzes et al., 1999), оплодотворять ооциты и формировать ранние эмбрионы как in vivo, так и in vitro. Влияние АФК на ооциты человека изучить и количественно оценить сложнее. Общепринято считать, что материнский геном относительно хорошо защищён в созревающем фолликуле; однако повреждение может произойти в течение длительного периода покоя до возобновления мейоза (Zenzes et al., 1998). В действительности на заключительных этапах роста фолликула ооцит может быть восприимчив к повреждающему действию АФК. Что касается эмбриона, то окружающая среда обеспечивает его активную защиту от АФК — в частности, фолликулярная жидкость и жидкость маточных труб (El Mouatassim et al., 2000; Guerin et al., 2001). Репарация ДНК в зиготе необходима для предотвращения мутаций в зародышевой линии (Derijck et al., 2008). В этом обзоре рассматриваются экспрессия мРНК, регулирующих способность к репарации ДНК в ооците человека, и механизмы защиты эмбриона от вновь возникающих повреждений.