Белок тау при болезни Альцгеймера и родственных тауопатиях

Тау — основной белок зрелого нейрона, ассоциированный с микротрубочками (MAP). Два других нейрональных белка, ассоциированных с микротрубочками, — MAP1 и MAP2. Установлено, что MAP взаимодействуют с тубулином, способствуют его сборке в микротрубочки и стабилизируют микротрубочковую сеть. Способность тау, фосфопротеина, стимулировать сборку микротрубочек регулируется степенью его фосфорилирования. В нормальном мозге взрослого человека на одну молекулу белка тау приходится 2–3 моля фосфата. Гиперфосфорилирование тау снижает его биологическую активность. В мозге при болезни Альцгеймера (БА) тау гиперфосфорилирован примерно в 3–4 раза сильнее, чем в нормальном мозге взрослого человека; в этом состоянии он полимеризуется в парные спиральные филаменты (PHF), смешанные с прямыми филаментами (SF), которые образуют нейрофибриллярные клубки. Во время развития, а также при анестезии и гипотермии тау подвергается транзиторному гиперфосфорилированию, однако это состояние не идентично наблюдаемому в мозге при БА. Аномально гиперфосфорилированный тау в мозге при БА отличается от транзиторно гиперфосфорилированного тау способностью (1) связывать нормальный тау, MAP1 и MAP2 и нарушать микротрубочки и (2) самостоятельно собираться в PHF/SF. В отличие от нормального тау, аномально гиперфосфорилированный тау в цитозоле благодаря олигомеризации способен осаждаться; при самосборке в PHF/SF он утрачивает способность связывать нормальные MAP. Часть тау в мозге при БА укорочена, что также способствует его самосборке. Мутации тау, выявляемые при лобно-височной деменции, по-видимому, способствуют его аномальному гиперфосфорилированию. Таким образом, аномально гиперфосфорилированный тау при БА (1) отличается как от нормального, так и от транзиторно гиперфосфорилированного тау и (2) оказывает ингибирующее действие в цитозольном/олигомерном состоянии, но не после самосборки в PHF/SF. Подавление аномального гиперфосфорилирования тау представляет собой перспективную терапевтическую мишень при БА и родственных тауопатиях.