Ретиноиды: механизмы действия

Ретиноиды — производные витамина A, природные или синтетические молекулы с плейотропными эффектами, регулирующие дифференцировку, пролиферацию и апоптоз клеток. В клетках-мишенях активные природные метаболиты — ретиноевая кислота (RA) и 9-цис-ретиноевая кислота — синтезируются из ретинола в два этапа через промежуточный метаболит ретинальдегид. В 1987 году идентификация ядерных рецепторов ретиноевой кислоты, относящихся к суперсемейству ядерных рецепторов, стала существенным шагом в понимании механизма действия ретиноидов. Существуют два семейства ядерных рецепторов ретиноидов: рецепторы ретиноевой кислоты (RAR), естественным лигандом которых является RA, и рецепторы ретиноидов X (RXR), естественным лигандом которых является 9-цис-ретиноевая кислота. Среди синтетических ретиноидов изотретиноин, ацитретин, тазаратен и адапален являются лигандами RAR; бексаротен — первый рексиноид, то есть лиганд RXR, а алиретиноин — первый пан-агонист, взаимодействующий с RAR и RXR. Для каждого семейства существуют 3 изотипа (α, β, γ), а для каждого изотипа — несколько изоформ. Каждый ядерный рецептор ретиноидов состоит из 6 областей (A–F). Наибольшее значение имеют 3 области: область A/B содержит лиганд-независимую функцию активации транскрипции, область C — ДНК-связывающий домен, а область E — лиганд-связывающий домен. Для регуляции экспрессии генов-мишеней ядерные рецепторы ретиноидов должны димеризоваться. RXR обязательно входят в состав димеров: гетеродимеров RAR–RXR и гомодимеров RXR–RXR. Димеры связываются со специфическими последовательностями ДНК, расположенными в промоторах генов-мишеней. После связывания природного или синтетического лиганда с ядерным рецептором ретиноидов привлекаются коактиваторы и активируются факторы транскрипции. В клетках-мишенях неиспользованные ретиноиды ферментами системы цитохрома P450 превращаются в полярные метаболиты.