Бортезомиб как первый противоопухолевый ингибитор протеасом: современное состояние и перспективы

Воздействие на убиквитин-протеасомный путь стало рациональным подходом к лечению злокачественных новообразований. После получения положительных результатов доклинических и клинических исследований бортезомиб был одобрен для применения в качестве терапии первой линии у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, а также для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы и лимфомы из клеток мантии, при которых этот препарат стал основой лечения. Одобрение бортезомиба Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) стало важной вехой: он был первым ингибитором протеасом, внедрённым в лечение злокачественных заболеваний. Бортезомиб продемонстрировал клиническую эффективность как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, повышая чувствительность опухолевых клеток к химио- и лучевой терапии или преодолевая лекарственную устойчивость. Один из основных механизмов противоопухолевого действия бортезомиба связан с повышением экспрессии NOXA — проапоптотического белка, который может взаимодействовать с антиапоптотическими белками подсемейства Bcl-2, Bcl-X(L) и Bcl-2, вызывая апоптотическую гибель злокачественных клеток. Другой важный механизм действия бортезомиба заключается в подавлении сигнального пути NF-κB, что приводит к снижению экспрессии его генов-мишеней, обладающих антиапоптотическим действием. Хотя большинство успехов применения бортезомиба достигнуто при гематологических злокачественных заболеваниях, его эффективность при солидных опухолях оказалась менее обнадёживающей. Кроме того, широкое клиническое применение бортезомиба по-прежнему ограничивают дозолимитирующая токсичность, лекарственная устойчивость и взаимодействие с некоторыми природными соединениями. Эти данные могут помочь врачам совершенствовать клиническое применение бортезомиба, а исследователям — создавать ингибиторы протеасом следующего поколения с более широким спектром эффективности и способностью обеспечивать более длительный клинический ответ у пациентов с онкологическими заболеваниями. К другим перспективным направлениям применения ингибиторов протеасом относятся разработка препаратов, направленных против отдельных E3-лигаз, действующих на раннем этапе убиквитин-протеасомного пути, а также поиск новых менее токсичных ингибиторов протеасом среди природных средств и препаратов традиционной медицины. Это может обеспечить появление более перспективных кандидатов для химиопрофилактики и лечения онкологических заболеваний в будущем.