Двунаправленная регуляция HIF-1α при прогрессировании рака

Гипоксия-индуцируемый фактор 1α (HIF-1α) — ключевой транскрипционный фактор, участвующий в прогрессировании рака и являющийся мишенью противоопухолевой терапии. Активность HIF-1α зависит от наличия кислорода. В условиях достаточного снабжения кислородом HIF-1α полностью инактивируется и разрушается посредством убиквитин-протеасомного пути (UPP). Напротив, в бескислородной среде он избегает разрушения, проникает в ядро клетки и активирует множество генов, участвующих в прогрессировании рака. Повышенная экспрессия HIF-1α и нижестоящих генов способствует прогрессированию опухоли посредством различных механизмов, включая ангиогенез, пролиферацию и выживание клеток, перепрограммирование метаболизма, инвазию и метастазирование, поддержание опухолевых стволовых клеток, индукцию генетической нестабильности и устойчивость к лечению. В процессе прогрессирования рака HIF-1α может активироваться сигнальными путями, не связанными с гипоксией. Поэтому развитие и прогрессирование рака можно модулировать, воздействуя на HIF-1α и его нижестоящие сигнальные молекулы. В связи с этим ингибиторы HIF-1α, действующие на уровне гена, мРНК или белка, рассматриваются как эффективный подход к лечению рака. Экспрессию HIF-1α также можно снижать с помощью препаратов, подавляющих активацию путей mTOR, PI3K/Akt и MAPK.