Современные представления об окислительном стрессе, вызванном металлами, и заболеваниях человека

Подробные исследования последних двух десятилетий показали, что редокс-активные металлы, такие как железо (Fe), медь (Cu), хром (Cr), кобальт (Co) и другие, способны участвовать в окислительно-восстановительных циклах и образовывать в биологических системах активные радикалы, например супероксидный анион-радикал и оксид азота. Нарушение гомеостаза ионов металлов может приводить к окислительному стрессу — состоянию, при котором усиленное образование активных форм кислорода (АФК) превышает возможности антиоксидантной защиты организма, вызывая повреждение ДНК, перекисное окисление липидов, модификацию белков и другие изменения, характерные для многих заболеваний, включая рак, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, атеросклероз, неврологические расстройства (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона), хроническое воспаление и другие состояния. В основе действия всех этих металлов лежит образование супероксидного и гидроксильного радикалов (главным образом в реакции Фентона), а также других АФК, которые в конечном счёте приводят к образованию мутагенных и канцерогенных малонового диальдегида (MDA), 4-гидроксиноненаля (HNE) и других экзоциклических аддуктов ДНК. В отличие от них, редокс-неактивные металлы, такие как кадмий (Cd), мышьяк (As) и свинец (Pb), оказывают токсическое действие, связываясь с сульфгидрильными группами белков и истощая запасы глутатиона. Для мышьяка предложен и альтернативный механизм действия, основанный на образовании пероксида водорода в физиологических условиях. Особое место среди металлов занимает цинк (Zn), инертный в окислительно-восстановительных реакциях. Он входит в состав многочисленных белков, участвующих в защите от окислительного стресса. Показано, что дефицит цинка может усиливать повреждение ДНК вследствие нарушения механизмов её репарации. Кроме того, цинк влияет на иммунную систему и обладает нейропротекторными свойствами. Образование свободных радикалов под действием металлов в значительной степени зависит от клеточных антиоксидантов. Многие низкомолекулярные антиоксиданты — аскорбиновая кислота (витамин C), альфа-токоферол (витамин E), глутатион (GSH), каротиноиды, флавоноиды и другие вещества — способны хелатировать ионы металлов, снижая их каталитическую активность в образовании АФК. Новый терапевтический подход к подавлению окислительного стресса основан на разработке антиоксидантов двойного действия, сочетающих хелатирующие и радикал-поглощающие компоненты. Парадоксально, но два ключевых антиоксидантных фермента — супероксиддисмутаза (SOD) и каталаза — содержат в активных центрах ионы металлов, которые помогают противодействовать токсическому действию свободных радикалов, образующихся под влиянием металлов. Цель этого обзора — обобщить данные об образовании свободных радикалов под действием редокс-активных и редокс-неактивных металлов и о роли окислительного стресса в токсическом действии металлов.