Свободные радикалы, металлы и антиоксиданты при раке, индуцированном окислительным стрессом

Кислородные свободные радикалы, более широко известные как активные формы кислорода (АФК), наряду с активными формами азота (АФА) признаны молекулами, способными оказывать как повреждающее, так и благоприятное действие. Двуединая роль АФК подтверждается всё большим числом данных о том, что внутриклеточные АФК выступают вторичными посредниками сигнальных каскадов, индуцирующих и поддерживающих онкогенный фенотип опухолевых клеток. Вместе с тем АФК могут вызывать клеточное старение и апоптоз и тем самым выполнять противоопухолевую функцию. Суммарное образование АФК/АФА под воздействием эндогенных или экзогенных факторов называют окислительным стрессом; он характерен для многих типов опухолевых клеток и связан с нарушением редокс-регуляции клеточных сигнальных путей. Окислительный стресс вызывает нарушение клеточного редокс-баланса, которое выявлено в различных опухолевых клетках по сравнению с нормальными клетками; поэтому нарушение редокс-баланса может быть связано с онкогенной стимуляцией. Мутация ДНК — критический этап канцерогенеза, а повышенные уровни окислительных повреждений ДНК (8-OH-G) обнаружены в различных опухолях, что убедительно указывает на роль таких повреждений в этиологии рака. По-видимому, повреждение ДНК преимущественно связано с этапом инициации канцерогенеза. В настоящем обзоре рассматриваются данные о роли окислительного стресса в канцерогенезе. Особое внимание уделено структурным, химическим и биохимическим аспектам свободных радикалов; эндогенным и экзогенным источникам их образования; опосредованному металлами (железом, медью, хромом, кобальтом, ванадием, кадмием, мышьяком и никелем) образованию свободных радикалов, включая химические реакции Фентона; повреждению ДНК — как митохондриальной, так и ядерной; повреждению липидов и белков свободными радикалами; феномену окислительного стресса; взаимосвязи рака и клеточного редокс-окружения; механизмам канцерогенеза и роли сигнальных каскадов, опосредованных АФК. В частности, рассматривается активация АФК сигнальных путей AP-1 (активирующего белка 1) и NF-κB (ядерного фактора κB), которая, в свою очередь, приводит к транскрипции генов, участвующих в регуляции роста клеток. Также рассматриваются роль ферментативных антиоксидантов — супероксиддисмутаз (Cu,Zn-SOD и Mn-SOD), каталазы и глутатионпероксидазы — и неферментативных антиоксидантов — витаминов C и E, каротиноидов, тиоловых антиоксидантов (глутатиона, тиоредоксина и липоевой кислоты), флавоноидов, селена и других соединений — в канцерогенезе, а также взаимодействие антиоксидантов с различными регуляторными факторами, включая Ref-1, NF-κB и AP-1.