Молекулярные механизмы резистентности к цисплатину

Препараты платины, особенно цис-диаминдихлорплатина(II), более известная как цисплатин, применяют для лечения широкого спектра солидных опухолей, включая рак яичка, яичников, головы и шеи, толстой кишки, мочевого пузыря и лёгкого. Цисплатин оказывает противоопухолевое действие посредством нескольких механизмов, однако наиболее значимый и лучше всего изученный из них включает образование повреждений ДНК с последующей активацией ответа на повреждение ДНК и индукцией митохондриального апоптоза. Несмотря на стабильную частоту первоначального ответа, лечение цисплатином нередко приводит к развитию химиорезистентности и терапевтической неудаче. За последние 30 лет проведён большой объём исследований, в ходе которых были описаны несколько механизмов, обусловливающих резистентность опухолевых клеток к цисплатину. В настоящем обзоре эти механизмы систематизированы по четырём группам: (1) изменения, затрагивающие этапы до связывания цисплатина с ДНК (предмишеневая резистентность); (2) изменения, непосредственно связанные с аддуктами ДНК—цисплатин (мишеневая резистентность); (3) изменения, касающиеся летальных сигнальных путей, активируемых повреждением ДНК, вызванным цисплатином (постмишеневая резистентность); и (4) изменения молекулярных сигнальных контуров, не имеющих очевидной связи с сигналами, индуцированными цисплатином (вне́мишеневая резистентность). Поскольку в некоторых клинических ситуациях цисплатин остаётся основным вариантом лечения, разработка стратегий повышения химиочувствительности имеет важное клиническое значение.