Расширение гексануклеотидного повтора GGGGCC в некодирующем регионе C9ORF72 вызывает ассоциированные с хромосомой 9p лобно-височную деменцию и боковой амиотрофический склероз

Описаны несколько семей с аутосомно-доминантной лобно-височной деменцией (ЛВД) и боковым амиотрофическим склерозом (БАС), генетически связанными с участком 9p21 хромосомы 9. Здесь мы сообщаем о расширении некодирующего гексануклеотидного повтора GGGGCC в гене C9ORF72, которое тесно связано с заболеванием в большой родословной с ЛВД/БАС, ранее однозначно связанной с хромосомой 9p. То же расширение повтора было выявлено у большинства наших семей с сочетанным фенотипом ЛВД/БАС и TDP-43-ассоциированной патологией. Анализ расширенных клинических серий показал, что расширение повтора C9ORF72 является наиболее частой генетической аномалией как при семейной ЛВД (11,7%), так и при семейном БАС (23,5%). Расширение повтора приводит к утрате одной из альтернативно сплайсированных транскриптов C9ORF72 и к образованию ядерных РНК-фокусов, что указывает на несколько механизмов заболевания. Наши данные свидетельствуют о том, что расширение повтора в C9ORF72 является одной из основных причин как ЛВД, так и БАС.