Импутация генотипов с использованием тысяч геномов

Импутация генотипов — статистический метод, который часто применяют для повышения статистической мощности и разрешающей способности исследований генетических ассоциаций. Методы импутации используют структуру гаплотипов в референсной панели для прогнозирования генотипов, отсутствующих в исследуемом наборе данных; предложено несколько подходов к выбору подмножеств референсных гаплотипов, позволяющих максимизировать точность для конкретной исследуемой популяции. По мере того как проекты секвенирования, такие как «Проект 1000 геномов», формируют всё более крупные и разнообразные референсные наборы, применение и интерпретация таких стратегий отбора панелей усложняются. Поэтому мы разработали альтернативный подход. В его основе лежит новая аппроксимация, использующая локальное сходство последовательностей для формирования индивидуальной референсной панели для каждого исследуемого гаплотипа в каждом участке генома. Благодаря этой аппроксимации все доступные референсные гаплотипы можно использовать с приемлемыми вычислительными затратами, что позволяет отказаться от этапа отбора панели и повысить точность импутации низкочастотных вариантов за счёт выявления неочевидного совпадения аллелей между популяциями. На данных HapMap 3 мы показали, что этот подход обеспечивает точные результаты в широком диапазоне человеческих популяций. Кроме того, с использованием данных Malaria Genetic Epidemiology Network (MalariaGEN) мы разработали рекомендации по проведению исследований в Африке с применением импутации. Мы продемонстрировали, что предложенная аппроксимация повышает эффективность работы с крупными референсными панелями, основанными на данных секвенирования, и обсудили общие вычислительные стратегии для современных референсных наборов данных. В ближайшем будущем исследования полногеномных ассоциаций смогут использовать возможности тысяч референсных геномов; наша работа предлагает практический способ применения этой богатой информации. Новая методика, разработанная в рамках исследования, реализована в программном пакете IMPUTE2.