Выходя за рамки жестких правил: разработка подхода к многопараметрической оптимизации свойств препаратов для ЦНС для сбалансированного сочетания их ключевых характеристик

Изучено взаимодействие физико-химических свойств, обычно учитываемых при разработке лекарственных соединений; полученные данные использовали для создания инструмента перспективного проектирования, ориентированного на сбалансированное сочетание ключевых лекарственно-подобных характеристик. На основе шести физико-химических параметров — (а) липофильности, расчетного коэффициента распределения ClogP; (б) расчетного коэффициента распределения при pH 7,4 (ClogD); (в) молекулярной массы (MW); (г) топологической полярной поверхности (TPSA); (д) числа доноров водородной связи (HBD); (е) наиболее основного центра (pK(a)) — разработали алгоритм многопараметрической оптимизации свойств препаратов для ЦНС (CNS MPO). Его применили к выборке зарегистрированных препаратов для ЦНС (N = 119), кандидатов Pfizer для лечения заболеваний ЦНС (N = 108), а также к обширной выборке соединений Pfizer с широким структурным разнообразием (N = 11 303). Согласно новому алгоритму CNS MPO, высокий показатель (≥ 4 по шкале от 0 до 6) имели 74% зарегистрированных препаратов для ЦНС и 60% кандидатов Pfizer. Этот анализ позволяет предположить, что алгоритм может помочь выявлять соединения, которые с большей вероятностью позволят успешно проверить гипотезы в клинических исследованиях. Кроме того, в выборках зарегистрированных препаратов для ЦНС, кандидатов Pfizer и соединений Pfizer с широким структурным разнообразием более высокие показатели CNS MPO были связаны с более сбалансированными ключевыми характеристиками, оцениваемыми in vitro: благоприятными показателями проницаемости, эффлюкса с участием P-гликопротеина (P-gp), метаболической стабильности и безопасности. Функция оценки CNS MPO имеет преимущества перед жесткими пороговыми значениями и оптимизацией по отдельным параметрам при изучении зависимостей «структура—активность»: комплексный подход расширяет пространство для разработки соединений в медицинской химии. Функцию CNS MPO, основанную на шести физико-химических свойствах, обычно учитываемых специалистами по медицинской химии, можно применять на этапе проектирования, чтобы ускорить выявление соединений с более высокой вероятностью успеха.