Кинетические исследования и молекулярный докинг дитерпеноидов пимаранового типа из корней Aralia continentalis как ингибиторов протеинтирозинфосфатазы 1B (PTP1B)

Чувствительность клеток к инсулину обусловлена фосфорилированием инсулинового рецептора (IR), поэтому протеинтирозинфосфатаза 1B (PTP1B), дефосфорилирующая остатки тирозина в белках IR, считается одним из основных факторов развития инсулинорезистентности при сахарном диабете 2 типа. Таким образом, ингибиторы PTP1B, улучшающие передачу сигнала, зависимую от инсулина, могут стать перспективными препаратами для лечения и профилактики сахарного диабета. В рамках продолжающегося поиска эффективных ингибиторов PTP1B среди дитерпеноидов, полученных из Aralia continentalis, пять активных дитерпеноидов, включая энт-пимара-8(14),15-диен-19-овую кислоту (1), 7-оксо-энт-пимара-8(14),15-диен-19-овую кислоту (2), 7β-гидрокси-энт-пимара-8(14),15-диен-19-овую кислоту (3), энт-пимара-8(14),15-диен-19-ол (4), 8α-гидрокси-энт-пимара-15-ен-19-ол (5) и энт-каур-16-ен-19-овую кислоту (6), исследовали методом ферментативного кинетического анализа. За исключением соединения 1, для которого выявлено смешанное ингибирование, соединения 2 и 4–6 проявляли неконкурентное ингибирование PTP1B; значения Ki составляли 3,29–12,86 мкМ. В частности, соединение 2 с оксогруппой в положении C-7 ингибировало PTP1B сильнее, чем незамещённое соединение 1. С учётом взаимосвязи структуры и активности также провели трёхмерное моделирование докинга соединений 1, 2 и 3. Для соединений 1–3 были получены отрицательные значения энергии связывания от −5,3 до −6,1 ккал/моль и высокая аффинность к аминокислотным остаткам PTP1B: Phe182 и Asp181 в петле WPD; Cys215 в активном центре; Tyr46, Arg47, Asp48, Val49, Ser216, Ala217, Gly218, Ile219, Gly220, Arg221, Gln262 и Gln266 в участке связывающего кармана. Это указывает на способность соединений стабилизировать открытую форму фермента и обеспечивать более прочное связывание с каталитическими участками PTP1B. Результаты ферментативных кинетических исследований и молекулярного докинга свидетельствуют о перспективности дитерпеноидов пимаранового типа в качестве ингибиторов PTP1B.