Новая мутация гена APOB, выявленная методом секвенирования экзома, сегрегирует со стеатозом печени, раком печени и гипохолестеринемией

Цель: При семейной гипобеталипопротеинемии характерным признаком является жировая болезнь печени; также описаны случаи цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Мы обследовали большую семью, в которой низкий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, жировая болезнь печени и гепатоцеллюлярная карцинома наследовались по аутосомно-доминантному типу.

Методы и результаты: Пробандом была 25-летняя женщина с низким уровнем холестерина в плазме и стеатозом печени. Низкий уровень общего холестерина в плазме и жировая болезнь печени выявлены ещё у 10 членов семьи; у одного из них был цирроз печени, ещё четверо умерли от гепатоцеллюлярной карциномы или рака на фоне цирроза. Для выявления причинной мутации у двух членов семьи с гипохолестеринемией и жировой болезнью печени провели секвенирование экзома. В каждом образце обнаружили около 22 400 однонуклеотидных вариантов. После фильтрации осталось 300 новых вариантов, общих для обоих участников. Выявлен нонсенс-вариант p.K2240X, обусловленный заменой A>T в экзоне 26 гена APOB (c.6718A>T); его наличие подтвердили секвенированием по Сэнгеру. Генотипирование 16 членов семьи показало, что эта мутация сегрегировала с признаком низкого уровня холестерина. Анализ варианта PNPLA3 p.I148M не выявил значимых различий в его частоте между носителями и неносителями мутации APOB c.6718A>T.

Выводы: С помощью секвенирования экзома у членов большой семьи обнаружена новая нонсенс-мутация в экзоне 26 гена APOB (p.K2240X), связанная с низким уровнем холестерина и жировой болезнью печени. Эта мутация также может быть связана с циррозом и раком печени в данной семье.