Функциональная характеристика мутаций CTC1 у человека выявляет новые механизмы патогенеза теломерного заболевания Коутса—плюс

Синдром Коутса—плюс — редкое рецессивное заболевание, характеризующееся внутричерепными кальцификатами, гематологическими нарушениями и сосудистыми дефектами сетчатки. Причина заболевания — мутации в гене CTC1, кодирующем компонент комплекса CTC1-STN1-TEN1 (CST), необходимого для репликации теломер. Теломеры — специализированные структуры из ДНК и белков, необходимые для поддержания стабильности генома. У нескольких пациентов с синдромом Коутса—плюс выявлено критическое укорочение теломер, что указывает на важную роль их дисфункции в патогенезе заболевания. Пациенты наследуют мутации CTC1 в компаунд-гетерозиготном состоянии: один аллель несёт мутацию со сдвигом рамки считывания, другой — миссенс-мутацию. Влияние этих мутаций на функцию теломер оставалось неизвестным. В настоящей работе впервые проведена биохимическая характеристика мутаций CTC1 у человека. Все мутации со сдвигом рамки считывания приводили к образованию укороченных или нестабильных белков, ни один из которых не мог образовать на теломерах комплекс с STN1-TEN1. Это приводило к прогрессирующему укорочению теломер и слиянию хромосом. Миссенс-мутации не препятствовали образованию комплекса CST на теломерах, однако мутации со сдвигом рамки считывания часто подавляли экспрессию соответствующих вариантов. Кроме того, впервые показано, что мутации CTC1 вызывают дисфункцию теломер, снижая стабильность STN1 и тем самым ослабляя его способность взаимодействовать с ДНК-полимеразой α. Таким образом, выявлен ранее неизвестный механизм развития дисфункции теломер.