Изучение аденозинергической фармакологии тикагрелора выявило клинически значимое ингибирование равновесного нуклеозидного транспортера 1

Введение: Исследования показали, что помимо мощного ингибирования P2Y12-рецептора тикагрелор обладает дополнительным механизмом действия, опосредованным аденозином, что может объяснять некоторые клинические особенности препарата. Целью настоящего исследования было более подробно охарактеризовать аденозинергическую фармакологию тикагрелора, его основных метаболитов и других антагонистов P2Y12-рецептора.

Методы: В рекомбинантных клетках почки собаки Мадин—Дарби (MDCK) изучали ингибирование опосредованного нуклеозидными транспортерами захвата [3H]аденозина под действием тикагрелора, его основных метаболитов и альтернативных антагонистов P2Y12-рецептора. Фармакологические свойства тикагрелора и его основных метаболитов в отношении подтипов аденозиновых рецепторов A1, A2A, A2B и A3 оценивали с помощью радиолигандного связывания и функциональных тестов in vitro, а также экспериментов ex vivo на волокнах C блуждающих нервов крыс и морских свинок.

Результаты: Тикагрелор, а также менее эффективно его метаболиты и основной метаболит кангрелора ингибировали захват [3H]аденозина в клетках MDCK, экспрессирующих равновесный нуклеозидный транспортер 1 (ENT1), тогда как кангрелор и активные метаболиты прасугрела или клопидогрела не оказывали такого эффекта. В клетках MDCK, экспрессирующих ENT2 или концентрирующие нуклеозидные транспортеры 2/3, значимой ингибирующей активности не выявлено. Тикагрелор обладал высокой аффинностью к ENT1 (константа ингибирования [Ki] = 41 нмоль/л). В экспериментах по связыванию с аденозиновыми рецепторами тикагрелор и его основной циркулирующий метаболит AR-C124910XX обладали низкой аффинностью (Ki > 6 мкмоль/л) к каждому из аденозиновых рецепторов A1, A2A и A2B, тогда как аффинность тикагрелора к аденозиновому рецептору A3 была субмикромолярной (Ki = 190 нмоль/л). Однако в функциональных тестах тикагрелор в высокой концентрации (10 мкмоль/л) лишь частично ингибировал деполяризацию, вызванную 3 ммоль/л аденозина, в препаратах блуждающего нерва морской свинки и крысы — на 35 и 49% соответственно.

Выводы: Тикагрелор ингибирует клеточный захват аденозина избирательно посредством ингибирования ENT1 в концентрациях, имеющих клиническое значение. Однако низкая аффинность к аденозиновым рецепторам и функциональное ингибирование, наблюдавшиеся при действии тикагрелора или его метаболитов, свидетельствуют о пренебрежимо малой аденозиноподобной активности этих соединений в клинически значимых концентрациях.