Обзор механизмов действия поли(АДФ-рибозо)полимераз (PARP) и обоснование их использования в качестве мишени при раке и других заболеваниях

Поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP) представляют собой семейство родственных ферментов, обладающих способностью катализировать перенос АДФ-рибозы на белки-мишени. PARP участвуют в различных клеточных процессах, включая регуляцию структуры хроматина, транскрипцию, репликацию, рекомбинацию и репарацию ДНК. Особый интерес представляет роль белков PARP в репарации ДНК, поскольку установлено, что некоторые опухоли с дефектами механизмов гомологичной рекомбинации могут зависеть от PARP-опосредованной репарации ДНК для выживания и чувствительны к ее ингибированию. Ингибиторы PARP также могут повышать чувствительность опухолей к повреждающим ДНК препаратам. В клинических исследованиях изучается эффективность такого подхода при лечении рака. Кроме того, гиперактивация PARP может приводить к специфическому пути программируемой клеточной гибели, который включает истощение запасов NAD+ и АТФ, активацию μ-кальпаина, снижение мембранного потенциала митохондрий и высвобождение фактора, индуцирующего апоптоз. Гиперактивация пути PARP может использоваться для избирательного уничтожения опухолевых клеток. Другие формы PARP, включая танкиразу 1 (PARP 5a), играющую важную роль в усилении удлинения теломер теломеразой, также рассматриваются как потенциальные мишени противоопухолевой терапии. Таким образом, путь PARP и его ингибирование открывают ряд возможностей для терапевтического воздействия при раке и других заболеваниях.