Блокада сигнального пути Hedgehog противоопухолевым препаратом LDE225 нарушает строение органов вкуса и вкусовое восприятие

Вкусовое восприятие передней части языка зависит от функции барабанной струны и её связей с постоянно обновляющимися вкусовыми рецепторными клетками. Однако неясно, какие сигнальные пути регулируют эти клетки, поддерживая вкусовую чувствительность, опосредованную барабанной струной. Сигнальный путь Hedgehog (HH) регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток во многих тканях и активен в сосочках языка и вкусовых почках. В то же время нерегулируемая активация пути HH способствует развитию опухолей, в том числе распространённого рака кожи — базальноклеточной карциномы. Системное применение ингибиторов пути HH (HPI) приводит к регрессии базальноклеточной карциномы, но вызывает тяжёлые нарушения вкуса. Мы проверили гипотезу о том, что нарушения вкуса при применении HPI связаны с непосредственной потребностью органов вкуса и вкусовой чувствительности в сигнальном пути HH. У мышей, получавших ингибитор пути HH LDE225 в течение периода до 28 дней, в эпителии грибовидных сосочков исчезали клетки, реагирующие на сигнал HH, а верхушки сосочков приобретали коническую форму. Более чем в 90% изменённых сосочков вкусовые почки отсутствовали или были резко уменьшены. Остатки вкусовых почек экспрессировали маркер вкусовых клеток кератин 8, а в сосочках сохранялась экспрессия нервных маркеров — нейрофиламента и P2X3. У мышей, получавших LDE225, ответы барабанной струны на вкусовые стимулы были резко снижены или отсутствовали. Ответы на прикосновение сохранялись; реакция на холод сохранялась после 16 дней лечения, но исчезала после 28 дней. Эти данные свидетельствуют о критической, специфичной для сенсорной модальности роли сигнального пути HH в поддержании сосочков языка, вкусовых почек и нейрофизиологической функции вкусовой системы. Они подтверждают предположение, что нарушения вкуса у пациентов, получающих HPI, являются прямым следствием блокады пути HH в органах вкуса.