Методы MM/PBSA и MM/GBSA для оценки аффинности связывания лигандов

Введение: Методы молекулярно-механических энергий в сочетании с континуальной сольватацией по уравнению Пуассона—Больцмана или обобщённой модели Борна с учётом площади поверхности (MM/PBSA и MM/GBSA) широко применяются для оценки свободной энергии связывания малых лигандов с биологическими макромолекулами. Обычно они основаны на молекулярно-динамическом моделировании комплекса рецептор—лиганд и поэтому занимают промежуточное положение по точности и вычислительным затратам между эмпирическими скоринговыми функциями и строгими методами алхимического преобразования. Эти методы применялись для большого числа систем, однако с неодинаковым успехом.

Область обзора: Авторы рассматривают применение методов MM/PBSA и MM/GBSA для расчёта аффинности связывания лигандов, уделяя основное внимание калибровке, тестированию и валидации, а также попыткам усовершенствовать эти методы, а не отдельным вариантам их применения.

Мнение экспертов: Методы MM/PBSA и MM/GBSA привлекательны благодаря модульной структуре и отсутствию необходимости выполнять расчёты на обучающей выборке. Их успешно применяли для воспроизведения и объяснения экспериментальных результатов, а также повышения эффективности виртуального скрининга и докинга. Однако в них используется ряд грубых и спорных приближений, например не учитываются конформационная энтропия, а также число и свободная энергия молекул воды в сайте связывания. Кроме того, существует множество вариантов этих методов, и их эффективность существенно зависит от исследуемой системы. Аналогичным образом, большинство попыток улучшить методы за счёт более точных подходов — например, квантово-механических расчётов, поляризуемых силовых полей или усовершенствованных моделей сольватации — приводило к ухудшению результатов.