Выявление потенциальных ингибиторов липофильного мембранного белка (LLM) Staphylococcus aureus: структурное фармакофорное моделирование, моделирование молекулярной динамики и исследование свободной энергии связывания

Staphylococcus aureus вызывает у человека различные жизнеугрожающие заболевания и приобрёл устойчивость к нескольким антибиотикам. Липофильный мембранный белок (LLM) регулирует скорость бактериального лизиса и уровень устойчивости S. aureus к метициллину. Для выявления потенциальных соединений-лидеров было проведено фармакофорное моделирование на основе структуры с учётом фармакофорных свойств комплекса LLM с туникамицином. Кроме того, выполнен виртуальный скрининг базы данных ZINC в отношении LLM, а соединения оценены по критериям Липински и фармакокинетическим свойствам, включая параметры ADMET. На основании фармакокинетической оценки и молекулярного докинга были выявлены пять потенциальных ингибиторов: ZINC000072380005, ZINC000257219974, ZINC000176045471, ZINC000035296288 и ZINC000008789934. Для оценки динамики и стабильности белка после связывания лигандов проведено моделирование молекулярной динамики этих пяти соединений. Результаты анализа RMSD, RMSF, Rg, SASA и PCA подтвердили, что выявленные соединения связываются с LLM сильнее туникамицина. Анализ свободной энергии связывания показал, что для пяти соединений она составляет от −218,76 до −159,52 кДж/моль, что более благоприятно по сравнению с туникамицином (−116,13 кДж/моль). Анализ вклада отдельных аминокислотных остатков показал, что Asn148, Asp151, Asp208, His271 и His272 LLM играют значимую роль в образовании комплексов LLM с ингибиторами с более низкой энергией. Выявленные молекулы обладают фармакологическими и структурными свойствами, позволяющими рассматривать их для дальнейшей разработки новых антимикробных соединений против S. aureus. Представлено Ramaswamy H. Sarma.