Менделевская рандомизация с невалидными инструментальными переменными: оценка эффекта и выявление смещения с помощью регрессии Эггера

Введение: Число анализов менделевской рандомизации с большим количеством генетических вариантов быстро растёт. Это связано с увеличением числа исследований полногеномных ассоциаций и стремлением получить более точные оценки причинных эффектов. Однако некоторые генетические варианты могут не отвечать критериям валидных инструментальных переменных, в частности из-за связи с несколькими близкими фенотипическими признаками (плейотропии).

Методы: Менделевскую рандомизацию с несколькими инструментальными переменными можно рассматривать как метаанализ; в таком случае смещение, обусловленное плейотропией, аналогично смещению в небольших исследованиях. Оценки причинного эффекта для каждого инструмента можно наглядно представить на воронкообразном графике, чтобы выявить возможную асимметрию. Регрессию Эггера, применяемую для выявления смещения в небольших исследованиях при метаанализе, можно адаптировать для проверки наличия смещения из-за плейотропии; коэффициент наклона в этой регрессии даёт оценку причинного эффекта. Если связь каждого генетического варианта с экспозицией не зависит от его плейотропного эффекта, не опосредованного экспозицией, тест Эггера позволяет корректно проверить нулевую гипотезу об отсутствии причинного эффекта и получить состоятельную оценку этого эффекта, даже если все генетические варианты являются невалидными инструментальными переменными.

Результаты: Применение этого подхода проиллюстрировано повторным анализом двух опубликованных исследований менделевской рандомизации: влияния роста на функцию лёгких и влияния артериального давления на риск ишемической болезни сердца. На этих примерах показан консервативный характер подхода.

Выводы: Адаптация регрессии Эггера, названная MR-Egger, позволяет выявлять некоторые нарушения стандартных предположений об инструментальных переменных и получать оценку эффекта, не подверженную смещению вследствие этих нарушений. Этот подход служит анализом чувствительности, позволяющим оценить устойчивость результатов исследования менделевской рандомизации.