Выявление нового сенолитического препарата навитоклакса, воздействующего на антиапоптотические факторы семейства Bcl-2

Удаление стареющих клеток увеличивает продолжительность здоровой жизни у мышей. Используя основанный на гипотезе подход с применением биоинформатики, мы недавно выявили пути выживания в стареющих клетках человека, обеспечивающие их устойчивость к апоптозу. Это привело к выявлению дазатиниба (D) и кверцетина (Q) как сенолитических препаратов — средств, воздействующих на некоторые из этих путей и преимущественно индуцирующих апоптоз стареющих клеток. Среди других выявленных регуляторов выживания был Bcl-xl. В настоящем исследовании мы проверили, обладают ли ингибиторы семейства Bcl-2 — навитоклакс (N) и TW-37 (T) — сенолитической активностью. Подобно D и Q, N проявлял сенолитическую активность в отношении некоторых, но не всех типов стареющих клеток: N снижал жизнеспособность стареющих эпителиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC), фибробластов лёгких человека IMR90 и эмбриональных фибробластов мыши (MEF), но не первичных преадипоцитов человека. Это согласуется с ранее полученными данными о том, что малая интерферирующая РНК к Bcl-xl обладает сенолитической активностью в HUVEC, но не в преадипоцитах. В отличие от N, T практически не проявлял сенолитической активности. N воздействует на Bcl-2, Bcl-xl и Bcl-w, тогда как T воздействует на Bcl-2, Bcl-xl и Mcl-1. Комбинация малых интерферирующих РНК к Bcl-2, Bcl-xl и Bcl-w обладала сенолитической активностью в HUVEC и клетках IMR90, тогда как комбинация малых интерферирующих РНК к Bcl-2, Bcl-xl и Mcl-1 такой активностью не обладала. Чувствительность к N коррелировала с профилями белков семейства Bcl-2 в различных типах стареющих клеток человека, как ранее было показано при прогнозировании ответа опухолей на N. Таким образом, N является сенолитическим препаратом и действует с потенциально предсказуемой зависимостью от типа клеток. Использованный нами основанный на гипотезе биоинформационный подход, позволивший выявить сенолитическую активность дазатиниба (D) и кверцетина (Q), можно расширить для увеличения спектра сенолитических препаратов, включая дополнительные средства, избирательно действующие на определённые типы клеток.