Фармакокинетическая оценка лекарственных взаимодействий изавуконазола, опосредованных CYP3A4, с рифампицином, кетоконазолом, мидазоламом и этинилэстрадиолом/норэтиндрон

В работе описаны исследования фазы 1, в которых у здоровых взрослых оценивали метаболизм нового триазольного противогрибкового препарата изавуконазола с участием цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), а также влияние изавуконазола на метаболизм, опосредованный CYP3A4. При совместном приёме изавуконазола внутрь (100 мг 1 раз в сутки) и рифампицина внутрь (600 мг 1 раз в сутки; индуктор CYP3A4) площадь под кривой «концентрация — время» за интервал дозирования (AUCτ) изавуконазола уменьшалась на 90%, а максимальная концентрация (Cmax) — на 75%. Напротив, одновременный приём изавуконазола (однократная доза 200 мг) и кетоконазола внутрь (200 мг 2 раза в сутки; ингибитор CYP3A4) увеличивал площадь под кривой «концентрация — время» от момента 0 до бесконечности (AUC0–∞) изавуконазола на 422%, а Cmax — на 9%. Изавуконазол назначали одновременно с однократными дозами мидазолама внутрь (3 мг; субстрат CYP3A4) или этинилэстрадиола/норэтиндрона (35 мкг/1 мг; субстраты CYP3A4): 200 мг 3 раза в сутки в течение 2 дней, затем 200 мг 1 раз в сутки. При совместном приёме AUC увеличивалась на 103% для мидазолама, на 8% для этинилэстрадиола и на 16% для норэтиндрона; Cmax увеличивалась соответственно на 72%, 14% и 6%. Большинство нежелательных явлений были лёгкой или умеренной степени тяжести; летальных исходов не было, серьёзные нежелательные явления и нежелательные явления, приведшие к прекращению участия в исследовании, встречались редко. Результаты показывают, что изавуконазол является чувствительным субстратом и умеренным ингибитором CYP3A4.