Влияние ацетилирования N-концевой аминогруппы Семакса — синтетического аналога АКТГ(4–10) — на координацию ионов меди(II) и цинка(II) и биологические свойства

Семакс представляет собой гептапептид (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), включающий последовательность 4–7 N-концевого домена адренокортикотропного гормона и C-концевой трипептид Pro-Gly-Pro. Ацетилирование N-концевой аминогруппы (Ac-Semax) изменяет химические и биологические свойства исходного пептида, влияя на способность Семакса образовывать комплексные соединения с ионом Cu(II). При физиологическом pH основным комплексом, образуемым Ac-Semax, является [CuLH], содержащий искажённый хромофор CuNO со слабым аксиальным взаимодействием с серой метионина. Этот комплекс отличается от системы комплексов Cu(II) с Семаксом, для которой характерен хромофор CuN. Уменьшение напряжённости лигандного поля влияет на формальный окислительно-восстановительный потенциал [CuLH], который более положителен, чем у соответствующего комплекса Cu(II) с Семаксом. В форме без свободной аминогруппы образующийся комплекс стабилен в окислительно-восстановительном отношении и не вступает в реакцию с аскорбиновой кислотой, в отличие от ацетилированной формы. Ацетилирование Семакса не защищало клетки нейробластомы линии SH-SY5Y от токсичности, индуцированной Cu(II), что свидетельствует о ключевой роли свободной N-концевой аминогруппы в защите клеток. Поскольку ряд заболеваний головного мозга связан с нарушением гомеостаза Cu(II) или Zn(II), были также охарактеризованы комплексы Zn(II) с Семаксом и Ac-Semax. Оба пептида образовывали комплексы Zn(II) сопоставимой прочности. Конфокальная микроскопия подтвердила, что ацетилирование пептидной группы не влияет на поступление Zn(II) в клетки нейробластомы. Кроме того, точечное распределение Zn(II) внутри клеток указывает на его преимущественную субклеточную локализацию, что может объяснять токсическое действие цинка. Перспективным направлением может стать использование Ac-Semax в качестве ионофора в составе конъюгатов антитело–лекарственное средство для индукции дисгомеостаза металлов в опухолевых клетках.