Мутации IDH1 и IDH2 как новые терапевтические мишени: современные представления

Изоцитратдегидрогеназы 1 и 2 (IDH1 и IDH2) — ключевые ферменты метаболизма, превращающие изоцитрат в α-кетоглутарат. Мутации IDH1/2 определяют отдельные подгруппы опухолей, включая глиомы низкой степени злокачественности и вторичные глиобластомы, хондросаркомы, внутрипеченочные холангиокарциномы и гематологические злокачественные заболевания. Соматические точечные мутации IDH1/2 обусловливают приобретение функции опухолевыми клетками, приводя к накоплению и секреции в огромных количествах онкометаболита D-2-гидроксиглутарата (D-2HG). Избыточная продукция D-2HG нарушает клеточный метаболизм и эпигенетическую регуляцию, способствуя онкогенезу. Высокие концентрации D-2HG ингибируют α-кетоглутаратзависимые диоксигеназы, включая деметилазы гистонов и ДНК, что приводит к гиперметилированию гистонов и ДНК и в конечном итоге блокирует дифференцировку клеток. Кроме того, D-2HG служит биомаркером, пригодным для выявления мутаций IDH1/2 при установлении диагноза, а также позволяет прогнозировать клинический ответ. Наконец, ингибиторы мутантных ферментов IDH1/2 уже проходят клинические испытания у пациентов с мутациями IDH1/2 и представляют новый класс препаратов для таргетной терапии.