Окислительный стресс, синаптическая дисфункция и болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) — тяжелое нейродегенеративное заболевание, не имеющее эффективного лечения. Большинство случаев БА являются спорадическими, причем возраст — важнейший фактор риска. Недостаточное понимание механизмов заболевания препятствует разработке эффективных методов лечения. Утрата синапсов в пораженных отделах головного мозга наиболее тесно коррелирует с выраженностью когнитивных нарушений у пациентов с БА и рассматривается как ранний механизм, предшествующий гибели нейронов. Окислительный стресс признан фактором старения и прогрессирования многих нейродегенеративных заболеваний, включая БА. Повышенное образование активных форм кислорода (АФК), связанное с возрастным и обусловленным заболеванием снижением функции митохондрий, нарушением обмена металлов и ослаблением антиоксидантной защиты, непосредственно влияет на синаптическую активность и нейротрансмиссию, приводя к когнитивным нарушениям. Кроме того, мишенями воздействия АФК становятся ядерная и митохондриальная ДНК, липиды и белки; нарушаются гомеостаз кальция, динамика и функция митохондрий, клеточная архитектура, транспорт и эндоцитоз рецепторов, а также энергетический обмен. В свою очередь, патологические изменения клеточного метаболизма могут влиять на образование и накопление амилоида-β (Aβ) и гиперфосфорилированного тау-белка, каждый из которых способен усугублять дисфункцию митохондрий и образование АФК, поддерживая тем самым порочный круг. Хотя количество данных, указывающих на роль АФК в этиологии БА, постоянно увеличивается, клинические испытания антиоксидантной терапии не дали стабильных результатов. В этом обзоре обсуждаются роль окислительного стресса в синаптической дисфункции при БА, новые терапевтические стратегии, разработанные благодаря лучшему пониманию сложных молекулярных механизмов заболевания, а также двойственная роль АФК в норме и при патологии.