Транспортеры человека PEPT1/2 обеспечивают перенос мелатонина в митохондрии опухолевых клеток: терапевтический потенциал

Мелатонин присутствует практически у всех организмов — от бактерий до млекопитающих — и обладает широким спектром биологических функций, включая синхронизацию циркадных ритмов и противоопухолевое действие. Некоторые эффекты мелатонина опосредуются его мембранными рецепторами, тогда как другие не зависят от рецепторов. Для реализации последних мелатонин должен проникнуть через мембрану и попасть во внутриклеточные компартменты. Однако механизм проникновения мелатонина в клетки остается дискуссионным. В настоящем исследовании установлено, что мелатонин и его сульфатированные метаболиты являются субстратами соответственно олигопептидных транспортеров PEPT1/2 и транспортера органических анионов OAT3. Анализ молекулярного докинга показал, что связывание мелатонина с PEPT1/2 обусловлено низкой энергией связывания и подходящей конформацией: мелатонин встраивается в активный центр PEPT1/2 и хорошо соответствует его полости в трехмерном пространстве. Транспортеры PEPT1/2 играют ключевую роль в поступлении мелатонина в клетки. Перенос мелатонина через мембрану посредством PEPT1/2 обеспечивает его противоопухолевое действие в злокачественных клетках. Впервые обнаружено, что PEPT1/2 локализуются в мембране митохондрий человеческих опухолевых клеточных линий PC3 и U118. PEPT1/2 обеспечивают перенос мелатонина в митохондрии. Накопление мелатонина в митохондриях индуцировало апоптоз клеток PC3 и U118. Таким образом, PEPT1/2 потенциально могут использоваться как система адресной доставки мелатонина в опухолевые клетки для повышения эффективности лечения онкологических заболеваний.