Наследственная оптическая нейропатия Лебера: модель заболевания, обусловленного мутациями мтДНК

Сообщение в 1988 году о том, что наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) обусловлена мутациями митохондриальной ДНК (мтДНК), стало первым подтверждением клинической значимости наследственных вариантов мтДНК. Исследования LHON показали медицинскую значимость мтДНК: она кодирует ключевые гены энергетического обмена, наследуется по материнской линии, характеризуется высокой частотой мутаций и присутствует в клетке в сотнях и тысячах копий. Для неё также характерна количественная сегрегация двухаллельных генотипов при митозе и мейозе; её варианты преимущественно влияют на наиболее энергозависимые ткани, включая глаза и головной мозг. Широкий спектр функциональных полиморфизмов мтДНК может повышать предрасположенность к распространённым заболеваниям, а накопление мутаций в соматических тканях служит своего рода часами старения. Эти особенности генетики мтДНК в сочетании с генетикой 1000–2000 митохондриальных генов, кодируемых ядерной ДНК (яДНК), не только объясняют генетику LHON, но и позволяют использовать это заболевание как модель для понимания сложной природы многих распространённых болезней. По мере углубления знаний о биологии и генетике LHON были созданы новые модели заболеваний на животных и определены перспективные терапевтические мишени и стратегии — фармакологические и генетические. Для LHON разрабатываются различные подходы к соматической генной терапии, применимые и при других заболеваниях мтДНК. Кроме того, особенности цитоплазматического наследования мтДНК позволили впервые успешно провести генную терапию зародышевой линии у человека: ядерную ДНК вместе с веретеном деления переносили из ооцитов с мутантной мтДНК в энуклеированные ооциты с нормальной мтДНК. Полученные при изучении LHON данные активно применяют при исследовании распространённых офтальмологических заболеваний, таких как глаукома, и неврологических заболеваний, таких как паркинсонизм.