Уроки разработки PROTAC: селективная деградация при использовании связывающего фрагмента с широким спектром мишеней

Избирательное подавление функции белков — одна из главных задач современной разработки лекарственных препаратов. Мы сообщаем о ранее недостаточно изученном преимуществе низкомолекулярных химерных молекул, нацеливающих белки на протеолиз (PROTAC): они привлекают E3-убиквитинлигазы к белкам-мишеням, обеспечивая их убиквитинирование и последующую деградацию протеасомой. Используя PROTAC, рекрутирующие CRBN и VHL и связывающие более 50 киназ, мы показали, что деградирует лишь часть связанных с ними белков-мишеней. Селективность определяется взаимодействием E3-убиквитинлигаз с белками-мишенями. Так, связанные с PROTAC белки не деградируют, если образующиеся тройные комплексы с привлечёнными E3-лигазами нестабильны. Напротив, слабое связывание PROTAC с белком-мишенью может компенсироваться высокой аффинностью взаимодействий в тройном комплексе «мишень—PROTAC—лигаза», что приводит к эффективной деградации. Результаты помогают сформулировать принципы разработки эффективных PROTAC и открывают возможности для деградации белков, недоступных для традиционных низкомолекулярных ингибиторов.