Выявление с помощью химопротеомики ковалентных деградеров на основе RNF114, имитирующих функцию природного соединения

Перенос функциональной активности природных соединений в полностью синтетические низкомолекулярные миметики остаётся важной задачей медицинской химии. Недавно было обнаружено, что терпеновое природное соединение нимболид можно использовать в качестве ковалентного рекрутера E3-убиквитинлигазы RNF114 для направленной деградации белков — перспективного терапевтического подхода в современной разработке лекарственных препаратов. С помощью скрининга ковалентных лигандов, основанного на профилировании белков по активности, выявлены полностью синтетические молекулы, рекрутирующие RNF114 и пригодные для применения в составе PROTAC. Показана их способность вызывать в клетках деградацию терапевтически значимых мишеней, таких как BRD4 и BCR-ABL. Выявление простых, легко модифицируемых каркасов, подобных лекарственным соединениям и способных имитировать функцию сложного природного соединения, расширяет набор рекрутеров E3-лигаз, имеющих большое значение для разработки лекарств и химической биологии.