Тяжёлая токсичность у приматов, кроме человека, и поросят после внутривенного введения высокой дозы вектора аденоассоциированного вируса, экспрессирующего человеческий белок SMN

Показано, что нейротропные серотипы аденоассоциированного вируса (AAV), такие как AAV9, при внутривенном введении в высоких дозах трансдуцируют альфа-мотонейроны спинного мозга. Это наблюдение позволило успешно применить внутривенное введение AAV9 для лечения младенцев со спинальной мышечной атрофией — наследственным заболеванием, обусловленным дефицитом белка выживаемости мотонейронов (SMN) и характеризующимся избирательной гибелью нижних мотонейронов. Чтобы оценить эффективность трансдукции мотонейронов с помощью варианта AAV9 (AAVhu68), три молодых примата, кроме человека (возраст 14 месяцев), и три поросёнка (возраст 7–30 дней) получили внутривенно вектор AAVhu68 с трансгеном человеческого SMN в дозе, сопоставимой с использованной в клиническом исследовании спинальной мышечной атрофии. Введение 2 × 10¹⁴ геномных копий на килограмм массы тела привело к распространённой трансдукции мотонейронов спинного мозга у животных обоих видов. Однако у приматов и поросят развилась тяжёлая токсичность. У всех трёх приматов значительно повысилась активность трансаминаз. У двух животных она нормализовалась без клинических последствий, тогда как у одного развились острая печёночная недостаточность и шок; животное подвергли эвтаназии через 4 дня после введения вектора. Также наблюдалась дегенерация чувствительных нейронов спинномозговых узлов, однако клинически заметных нарушений чувствительности у приматов не было. Клинические проявления у приматов не коррелировали с Т-клеточным ответом на капсид вектора или продукт трансгена. У поросят признаков токсического поражения печени не выявили, однако в течение 14 дней после введения вектора у всех трёх животных появились нарушения проприоцепции и атаксия, резко ограничившие способность передвигаться и потребовавшие эвтаназии. Эти клинические проявления соответствовали более выраженным поражениям чувствительных нейронов спинномозговых узлов, чем у приматов. По-видимому, поражение печени и чувствительных нейронов было прямым следствием трансдукции AAV, а не иммунного ответа на капсид или продукт трансгена. Полученные результаты, наряду с данными другого недавнего исследования с использованием иного варианта AAV9 и другого трансгена, указывают на то, что системная токсичность и токсическое поражение чувствительных нейронов могут быть общими последствиями внутривенного введения высоких доз векторов AAV независимо от серотипа капсида и трансгена. При доклинических и клинических исследованиях с применением высоких системных доз векторов AAV необходимо тщательно отслеживать развитие подобных нежелательных явлений [14].