Терапия CAR-T-клетками: новая эра в иммунотерапии рака

Введение: Рак — одна из ведущих причин смерти во всем мире. За прошедшие годы был разработан ряд традиционных цитотоксических методов лечения злокачественных новообразований. Однако из-за ограниченной эффективности этих методов, обусловленной гетерогенностью опухолевых клеток, продолжается поиск терапевтических подходов, позволяющих улучшить исходы лечения, включая иммунотерапию, которая использует и усиливает естественные возможности иммунной системы пациента.

Методы: Терапия CAR-T-клетками включает генетическую модификацию аутологичных Т-клеток пациента для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), специфичного к опухолевому антигену, с последующей экспансией клеток ex vivo и повторным введением пациенту. CAR представляют собой слитые белки, состоящие из выбранного одноцепочечного вариабельного фрагмента специфического моноклонального антитела и одного или нескольких внутриклеточных сигнальных доменов Т-клеточного рецептора. Генетическая модификация Т-клеток может осуществляться с помощью вирусных методов переноса генов или невирусных методов, включая транспозоны на основе ДНК, технологию CRISPR/Cas9 и прямой перенос мРНК, транскрибированной in vitro, методом электропорации.

Результаты: Клинические исследования показали весьма обнадеживающие результаты: у пациентов с терминальной стадией острого лимфобластного лейкоза частота полной ремиссии достигала 92%. Несмотря на такие результаты при гематологических злокачественных опухолях, возможности эффективного применения терапии CAR-T-клетками при солидных опухолях и соответствующий клинический опыт пока ограничены из-за терапевтических барьеров, связанных с экспансией, персистенцией, миграцией и дальнейшей судьбой CAR-T-клеток в опухоли.

Выводы: В обзоре описаны основные принципы конструирования CAR, ключевые стратегии генетической модификации, вопросы безопасности и первоначальный клинический опыт применения CAR-T-клеток.