Структуры филаментов при болезни Пика выявляют новую укладку белка тау

Упорядоченная сборка белка тау в патологические филаментозные включения лежит в основе многих нейродегенеративных заболеваний человека. По-видимому, агрегаты тау распространяются по определённым нейронным сетям, характерным для каждого заболевания, причём наибольшей затравочной активностью обладают короткие филаменты. Количество включений тау тесно связано с выраженностью симптомов заболевания. В нормальном головном мозге взрослого человека экспрессируются шесть изоформ тау: три изоформы с четырьмя повторами, связывающими микротрубочки (тау 4R), и три изоформы без второго повтора (тау 3R). При разных заболеваниях филаменты тау могут состоять из тау 3R или тау 4R либо содержать обе изоформы. Филаменты тау имеют разное клеточное и нейроанатомическое распределение; их морфологические и биохимические различия позволяют предположить, что они могут принимать конформации, специфичные для конкретного заболевания. Такие конформеры могут формировать разные нейропатологические фенотипы, подобно штаммам прионов. Однако лежащие в их основе структуры неизвестны. Недавно с помощью криоэлектронной микроскопии мы определили структуры филаментов тау у пациентов с болезнью Альцгеймера, содержащих тау 3R и тау 4R. В настоящей работе мы определили структуры филаментов тау у пациентов с болезнью Пика — нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся лобно-височной деменцией. Филаменты состоят из остатков Lys254–Phe378 белка тау 3R, уложенных иначе, чем в филаментах тау при болезни Альцгеймера. Это подтверждает существование конформеров собранного белка тау. Выявленная укладка тау в филаментах у пациентов с болезнью Пика объясняет избирательное включение тау 3R в тельца Пика и различия в фосфорилировании по сравнению с филаментами тау при болезни Альцгеймера. Полученные данные показывают, что при разных заболеваниях в головном мозге человека белок тау может принимать различные укладки; это важный шаг к пониманию формирования и распространения молекулярных конформеров.1234156,78,91011