Посттрансляционные модификации тау: динамические регуляторы функции, деградации и агрегации тау-белка

Посттрансляционные модификации (ПТМ) тау-белка давно рассматриваются как факторы, влияющие на функцию белка и способствующие нейродегенерации. Стремительный рост данных о потенциальных и выявленных ПТМ тау открывает возможность лучше понять эти модификации в контексте гомеостаза тау, который нарушается при старении и заболеваниях. Преобладающая точка зрения сводится к тому, что тау — это белок, который подвергается патологическому фосфорилированию до накопления в токсических агрегатах, связанных с болезнью Альцгеймера и другими тауопатиями. Однако фосфорилирование тау, по-видимому, может быть частью нормальной, но нарушенной функции и катаболизма этого белка. Помимо фосфорилирования, тау подвергается и другим посттрансляционным модификациям, включая, помимо прочего, ацетилирование, убиквитинирование, гликирование, гликозилирование, сумоилирование, метилирование, окисление и нитрирование. Целостное понимание того, как эти ПТМ регулируют тау в норме и как они могут «перехватываться» при заболевании, по-прежнему отсутствует. Недавние исследования подтвердили, что ПТМ играют критическую роль в локализации тау, белок-белковых взаимодействиях, поддержании его уровня и изменении структуры агрегатов. Эти исследования также дают интригующие указания на то, что нейроны могут активно «выбирать», каким именно образом тау подвергается посттрансляционной модификации, возможно, конкурентно и в различных комбинациях, чтобы реализовать широкие клеточные программы, соответствующие специфическим условиям среды в период развития, старения, стресса и болезни. В настоящем обзоре рассматриваются ПТМ тау и описывается то, что на сегодняшний день известно об их функциональных эффектах. Кроме того, эти ПТМ классифицируются с позиций локализации белка, электростатических свойств и стабильности, которые вносят вклад в нормальную функцию тау и его гомеостаз. Наконец, оценивается потенциальное влияние ПТМ тау на растворимость тау и агрегацию. Тау занимает, безусловно, важное место в биологии нейродегенеративных заболеваний. Цель этого обзора — представить целостный взгляд на то, как посттрансляционные модификации активно, целенаправленно и динамически перестраивают функцию тау, его клиренс и агрегацию. Тем самым авторы надеются способствовать более полному пониманию ПТМ тау и тем самым улучшить будущие исследования.