Новые ингибиторы на основе сульфаметазина: синтез и биологическое исследование мультимишенных ингибиторов холинэстераз и α-глюкозидазы

Патологические изменения активности ферментов метаболизма лежат в основе многих метаболических заболеваний. Ингибирование метаболических ферментов, таких как холинэстеразы (ChEs; ацетилхолинэстераза, AChE, и бутирилхолинэстераза, BChE) и α-глюкозидаза (α-GLY), является одним из признанных подходов к лечению болезни Альцгеймера (AD) и сахарного диабета (DM). В настоящей работе исследована новая серия производных сульфаметазина с замещённой мочевинной группой (2a–f) в качестве ингибиторов AChE, BChE и α-GLY. Все производные проявляли активность в наномолярном диапазоне: значения IC50 для AChE, BChE и α-GLY составляли соответственно 56,07–204,95 нМ, 38,05–147,04 нМ и 12,80–79,22 нМ. Среди сильных производных 2a–f — (4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-(3-замещённый фенилмочевино)бензолсульфонамидов, активных в отношении холинэстераз, наиболее выраженное ингибирование AChE и BChE продемонстрировало соединение 2c, производное 4-фторфенилмочевины. Для трёх метаболических ферментов проведено комплексное прогнозирование взаимодействия лигандов с рецепторами и выполнено молекулярное докирование с использованием модулей Glide XP, MM-GBSA и ADME-Tox. Полученные результаты подтверждают обоснованность применения ингибиторов на основе сульфаметазина в качестве инновационных антихолинэстеразных и противодиабетических средств с новым механизмом действия и предлагают подходы к рациональному конструированию и синтезу новых мощных ингибиторов холинэстераз и α-GLY. Сообщение представлено Ramaswamy H. Sarma.