Сердечно-сосудистая токсичность, связанная с ингибиторами иммунных контрольных точек: наблюдательное ретроспективное фармаконадзорное исследование

Введение: Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) существенно улучшили клинические исходы при многих видах рака и всё чаще применяются на ранних стадиях заболевания, а также в комбинациях различных видов иммунотерапии. Однако ICI могут вызывать тяжёлые или летальные иммунологически обусловленные нежелательные явления. Целью исследования было выявить и охарактеризовать сердечно-сосудистые иммунологически обусловленные нежелательные явления, достоверно связанные с применением ICI.

Методы: В этом наблюдательном ретроспективном фармаконадзорном исследовании использовали VigiBase — глобальную базу данных ВОЗ, содержащую индивидуальные сообщения о безопасности, — чтобы сравнить частоту сообщений о сердечно-сосудистых нежелательных явлениях у пациентов, получавших ICI (подгруппа ICI), с таковой во всей базе данных. В исследование включили все сердечно-сосудистые иммунологически обусловленные нежелательные явления, классифицированные с помощью групповых запросов в соответствии с Медицинским словарём для регуляторной деятельности, за период с начала формирования базы 14 ноября 1967 года по 2 января 2018 года. Связь между применением ICI и сердечно-сосудистыми нежелательными явлениями оценивали с помощью отношения шансов регистрации (ROR) и информационного компонента (IC). IC — показатель непропорциональности байесовской регистрации, сопоставляющий наблюдаемое и ожидаемое число сообщений для выявления связей между лекарственными препаратами и нежелательными явлениями. IC₀₂₅ представляет собой нижнюю границу 95%-го доверительного интервала IC; значение IC₀₂₅ более 0 считали статистически значимым. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под номером NCT03387540.

Результаты: В VigiBase выявили 31 321 нежелательное явление, зарегистрированное у пациентов, получавших ICI, и 16 343 451 нежелательное явление у пациентов, получавших любые лекарственные препараты (вся база данных). По сравнению со всей базой данных применение ICI было связано с более частой регистрацией миокардита (5515 сообщений во всей базе данных против 122 среди получавших ICI; ROR 11,21; 95% ДИ 9,36–13,43; IC₀₂₅ 3,20), заболеваний перикарда (12 800 против 95; 3,80; 3,08–4,62; IC₀₂₅ 1,63) и васкулита (33 289 против 82; 1,56; 1,25–1,94; IC₀₂₅ 0,03), включая височный артериит (696 против 18; 12,99; 8,12–20,77; IC₀₂₅ 2,59) и ревматическую полимиалгию (1709 против 16; 5,13; 3,13–8,40; IC₀₂₅ 1,33). Заболевания перикарда чаще регистрировали у пациентов с раком лёгкого (49 [56%] из 87 пациентов), тогда как миокардит (42 [41%] из 103 пациентов) и васкулит (42 [60%] из 70 пациентов) чаще регистрировали у пациентов с меланомой (критерий χ² для общего сравнения подгрупп, p<0,0001). У пяти (28%) из 18 пациентов с височным артериитом отмечалось нарушение зрения. В большинстве случаев сердечно-сосудистые иммунологически обусловленные нежелательные явления были тяжёлыми (>80%); смерть наступила у 61 (50%) из 122 пациентов с миокардитом, у 20 (21%) из 95 пациентов с заболеваниями перикарда и у пяти (6%) из 82 пациентов с васкулитом (критерий χ² для общего сравнения заболеваний перикарда, миокардита и васкулита, p<0,0001).

Выводы: Лечение ICI может приводить к тяжёлым инвалидизирующим воспалительным сердечно-сосудистым иммунологически обусловленным нежелательным явлениям вскоре после начала терапии. Помимо жизнеугрожающего миокардита, к ним относятся заболевания перикарда и височный артериит с риском слепоты. Эти явления необходимо учитывать при ведении пациентов и планировании комбинированных клинических исследований, включая комбинации различных видов иммунотерапии, а также иммунотерапии с химиотерапией.

Финансирование: Тематический многопрофильный онкологический институт Французского национального альянса наук о жизни и здоровье (AVIESAN), программа «Рак» 2014–2019; Национальный институт рака США, Национальные институты здравоохранения; фонд меланомы имени James C. Bradford Jr.; и Фонд исследований меланомы.