Механизмы действия NF-κB p65 и стратегии терапевтического воздействия на него

Транскрипционный фактор NF-κB — ключевой регулятор иммунных и воспалительных реакций. У млекопитающих семейство NF-κB/Rel включает пять представителей: белки p50, p52, p65 (Rel-A), c-Rel и Rel-B, которые образуют гомо- или гетеродимеры и в покоящихся клетках находятся в неактивном комплексе с ингибирующими молекулами — белками IκB. Описаны два различных сигнальных пути NF-κB: 1) канонический путь, преимущественно активируемый патогенами и медиаторами воспаления, и 2) неканонический путь, главным образом активируемый сигналами развития. Наиболее распространённой формой NF-κB, активируемой патологическими стимулами по каноническому пути, является гетеродимер p65:p50. Чрезмерное повышение уровня активированного p65 с последующей транзактивацией эффекторных молекул имеет ключевое значение в патогенезе многих хронических заболеваний, включая ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз и даже нейродегенеративные заболевания. Поэтому сигнальный путь NF-κB p65 стал одним из основных направлений интенсивного поиска и разработки лекарственных препаратов. В настоящем обзоре сначала рассматриваются механизмы передачи сигнала, опосредованной p65, а затем обсуждаются стратегии прямого воздействия на NF-κB p65 при хроническом воспалении.