Недавние достижения в изучении токсичности CAR T-клеточной терапии: механизмы, клинические проявления и ведение

Терапия T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR) — эффективный новый метод лечения гематологических злокачественных новообразований. В настоящее время для клинического применения FDA США одобрены два продукта CAR T-клеточной терапии: тисагенлеклеуцел для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей и подтипов диффузной В-крупноклеточной лимфомы у взрослых, а также аксикабтаген цилолеуцел для диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Разрабатываются препараты CAR T-клеточной терапии для множественной миеломы, и уже получены убедительные данные об их клинической активности. Основным препятствием для широкого применения CAR T-клеточной терапии остается токсичность, прежде всего синдром высвобождения цитокинов и неврологическая токсичность. Проявления синдрома высвобождения цитокинов включают лихорадку, гипотензию, гипоксию, дисфункцию органов-мишеней, цитопении, коагулопатию и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Неврологические токсические реакции разнообразны и включают энцефалопатию, когнитивные нарушения, дисфазию, судороги и отек головного мозга. Понимание патофизиологии синдрома высвобождения цитокинов и нейротоксичности постоянно углубляется. На токсичность могут влиять ранние и пиковые уровни некоторых цитокинов, пиковая концентрация CAR T-клеток в крови, опухолевая масса, кондиционирующая химиотерапия, доза CAR T-клеток, активация эндотелия и конструкция CAR. В настоящее время применяют несколько систем градации токсичности CAR T-клеточной терапии; необходима унифицированная система, чтобы можно было сопоставлять препараты CAR T-клеток в разных исследованиях. Подходы к ведению токсичности различаются между центрами, но обычно включают поддерживающую терапию, а при тяжелой токсичности — иммуносупрессию тоцилизумабом или кортикостероидами. Более глубокое понимание токсичности CAR T-клеток и разработка новых методов ее лечения являются активными направлениями лабораторных исследований. Также необходимы дальнейшие клинические исследования токсичности CAR T-клеточной терапии. В этом обзоре представлены рекомендации по ведению синдрома высвобождения цитокинов и нейротоксичности CAR T-клеточной терапии.