Преимущества 18F-PSMA ПЭТ/КТ в диагностике костных и мягкотканных метастазов рака предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее распространенным солидным злокачественным новообразованием у мужчин во всем мире. В настоящее время определение уровня простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови — наиболее часто используемый метод скрининга РПЖ, а также надежный маркер рецидива заболевания после первичного лечения. На поздних стадиях заболевания часто развиваются метастазы в кости. Визуализация костных метастазов важна не только для их локализации и характеристики, но и для оценки их размера и количества, а также для мониторинга заболевания в ходе и после завершения терапии. Образование костных метастазов инициируется раковыми клетками в костном мозге и стимулируется высвобождением ряда факторов роста. Несмотря на выраженную гетерогенность костных метастазов при РПЖ, большинство из них описываются как «остеобластические», в то время как чисто «остеолитические» очаги встречаются крайне редко. Уровень ПСА наряду с другими параметрами позволяет определить риск наличия метастазов в кости. Согласно действующей классификации, пациенты делятся на три категории риска наличия костных метастазов: низкий (ПСА <10 нг/мл, клиническая стадия T1–T2a, сумма баллов по Глисону ≤6), промежуточный (ПСА 10,1–20 нг/мл, клиническая стадия T2b–T2c, сумма баллов по Глисону = 7) и высокий (ПСА >20 нг/мл, клиническая стадия T3a или выше, либо сумма баллов по Глисону ≥8). Хотя ПСА остается единственным биомаркером заболевания в клинической практике, он не всегда коррелирует с тяжестью процесса, поэтому его следует оценивать в сочетании с клиническими данными и результатами диагностической визуализации. Выявление метастазов в кости не всегда является простой задачей из-за возможной нетипичной локализации и наличия оккультных очагов. Клиническая значимость выявления метастазов в кости при РПЖ заключается в определении общей выживаемости и качества жизни пациентов, так как поражение костей может приводить к тяжелым осложнениям и смерти. Существует множество вариантов лечения костных метастазов: химиотерапия, иммунотерапия, дистанционная лучевая терапия, остеомодифицирующие агенты и, в последнее время, терапия с использованием лигандов к простатическому специфическому мембранному антигену (ПСМА). Еще одним перспективным методом является радиохирургия под визуальным контролем у пациентов с оккультным и/или фокальным рецидивом РПЖ. Был описан случай выявления единичного оккультного метастаза, вызывавшего очень высокий уровень ПСА, с помощью визуализации ПСМА, меченного технецием-99m (Tc). Диагностика и стадирование РПЖ в основном опираются на морфологические методы визуализации, такие как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), и позитронно-эмиссионную томографию, совмещенную с КТ (ПЭТ/КТ) с фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ). Радиофармпрепараты (РФП), используемые в ядерной медицине для диагностики костных метастазов при РПЖ, делятся на: а) тропные к очагам поражения (фосфонаты, меченные 99mTc, и фторид натрия, меченный 18F) и б) тропные к раковым клеткам (холин, меченный 18F или 11C; 18F-ФДГ; ПСМА, меченный 18F или 68Ga). Сцинтиграфия костей с фосфонатами 99mTc широко применяется для оценки костного метаболизма. Это недорогой и доступный метод, преимуществом которого является возможность обследования всего тела. Также могут применяться планарная визуализация и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). Чувствительность сканирования всего тела составляет 75–95%, тогда как специфичность ниже — 60–75% из-за ложноположительных результатов при доброкачественных состояниях (артрит, воспаление и т. д.), сопровождающихся усилением костного метаболизма. При использовании методов ОФЭКТ и ОФЭКТ/КТ показатели чувствительности и специфичности выше (96% и 94% соответственно). Разумеется, метастазы в костный мозг при обычной сцинтиграфии не выявляются. Уровень ПСА используется для прогнозирования вероятности наличия метастазов в кости; ретроспективные анализы показали, что при уровне ПСА <20 нг/мл положительный результат сцинтиграфии маловероятен (отрицательное прогностическое значение достигает 99%). Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU), сцинтиграфию костей можно не проводить пациентам с уровнем ПСА <20 нг/мл и суммой баллов по Глисону ≤7. ПЭТ/КТ с 18F-NaF характеризуется высоким и быстрым накоплением в костях, минимальным связыванием с белками сыворотки и быстрым клиренсом из крови, что обеспечивает высокий контраст между мишенью и фоном и короткое время сканирования (30 минут). Чувствительность и специфичность метода в выявлении костных метастазов у пациентов с РПЖ высокого риска составляют почти 100%. Основными преимуществами ПЭТ/КТ с 18F-NaF являются более высокое качество изображения в сочетании с возможностью сканирования всего тела и технологией совмещения изображений. ПЭТ/КТ с 18F-холином и 11C-холином вошла в практику недавно; эти препараты отражают метаболизм клеточных мембран. Холин является важным компонентом фосфолипидов и захватывается клетками после фосфорилирования холинкиназой. Сообщается, что чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ с 18F-холином для выявления костных метастазов составляют 79% и 97% соответственно. Однако эффективность ПЭТ/КТ с холином при биохимическом рецидиве зависит от уровня ПСА: она достигает примерно 75% при ПСА >3 нг/мл и значительно снижается при низких значениях ПСА. 18F-ФДГ является наиболее часто используемым индикатором в ПЭТ/КТ, однако он имеет ограниченное значение при стадировании и рестадировании РПЖ. Из-за низкой чувствительности 18F-ФДГ захватывается раковыми клетками вследствие активации путей гликолиза; при наличии костных метастазов этот метод скорее отражает усиление метаболизма глюкозы в самих клетках РПЖ, а не в костном очаге как таковом. Остеолитические очаги демонстрируют более высокую метаболическую активность, чем остеобластические, и лучше визуализируются с помощью 18F-ФДГ. Таким образом, ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ рекомендуется проводить только отдельным группам пациентов с агрессивными опухолями и высоким баллом по Глисону. Необходимость в более чувствительном и специфичном агенте очевидна. Простатический специфический мембранный антиген (ПСМА) представляет собой гликопротеин клеточной поверхности, обладающий активностью фолатгидролазы. В норме он экспрессируется в основном в четырех тканях организма: эпителии предстательной железы, проксимальных канальцах почек, щеточной каемке тощей кишки и ганглиях нервной системы. Следовательно, в некоторых случаях он может экспрессироваться при других видах рака, а также при доброкачественных процессах. В нормальном эпителии простаты ПСМА локализуется в цитоплазме и на апикальной стороне клеток, выстилающих протоки. При злокачественной трансформации ПСМА перемещается из цитоплазмы на люминальную поверхность протоков, становясь мембраносвязанным. Он имеет уникальную трехчастную структуру: внеклеточную, трансмембранную и внутриклеточную (цитоплазматическую) части. Экспрессия ПСМА значительно повышается при большинстве форм РПЖ, оставаясь низкой в нормальной ткани простаты. Было показано, что ПСМА ПЭТ/КТ выявляет очаги рецидива заболевания при более низких уровнях ПСА, чем стандартные методы визуализации. Сверхэкспрессия ПСМА сохраняется даже при переходе заболевания в кастрационно-резистентную форму, что делает его идеальной мишенью для ПЭТ. В клетках РПЖ уровень ПСМА в 100–1000 раз выше, чем в здоровой ткани, и он продолжает расти по мере увеличения степени злокачественности опухоли и развития резистентности к кастрации. Таким образом, ПСМА является отличной мишенью как для диагностической визуализации, так и для эндорадиотерапии РПЖ. Для диагностики лиганды ПСМА (преимущественно низкомолекулярные ингибиторы) чаще всего метят 68Ga или 18F. Препарат 18F-ПСМА-1007 представляется более предпочтительным среди других кандидатных соединений на основе 18F, так как демонстрирует высокий выход продукта при синтезе, лучшее накопление в опухоли и отсутствие фонового выведения через мочевыводящие пути. Напротив, 68Ga-ПСМА быстро выводится через мочевыводящие пути, что приводит к значительному накоплению РФП в мочевом пузыре, маскирующему предстательную железу. По сравнению с 68Ga, изотоп 18F имеет ряд преимуществ: возможность производства в больших количествах, более длительный период полураспада и более высокое пространственное разрешение. Короткий период полураспада 68Ga по сравнению с 18F (68 против 110 мин) делает 68Ga-ПСМА неудобным для транспортировки на большие расстояния, что диктует необходимость использования локальных генераторов галлия, имеющих более высокую стоимость и низкий выход к концу срока эксплуатации. Каждый генератор обеспечивает лишь одну или две элюции в день и требует проведения нескольких циклов синтеза в разное время дня. Кроме того, разрешение индикаторов, меченных 68Ga, физически ограничено из-за пробега позитронов. Изотоп 18F лишен этих внутренних недостатков и может производиться в больших объемах на централизованных циклотронах. РФП 18F-ПСМА-1007 недавно начал применяться в отделении ядерной медицины больницы «Эвангелисмос» в Афинах; наш опыт на данный момент демонстрирует многообещающие результаты: получение изображений с высоким разрешением и выявление очагов, активно накапливающих ПСМА. ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА-1007 проводилась по двухфазному протоколу. Первое сканирование (раннее) выполнялось через 60 минут после инъекции (от диафрагмы до середины бедер), второе (отсроченное) — через 180 минут (от свода черепа до коленных суставов). Пациентов просили помочиться перед исследованием. Время сканирования составляло 3 минуты на одну позицию стола. Для коррекции аттенуации предварительно выполнялась низкодозная КТ без контрастирования. Вводимая активность рассчитывалась по протоколу отделения (рекомендуемая доза 4 МБк/кг). Любые зоны очагового накопления РФП на ранних и отсроченных снимках считались патологическими, независимо от наличия морфологических изменений на КТ. Учитывалось нормальное распределение индикатора: печень и желчный пузырь (гепатобилиарный путь выведения), селезенка, поджелудочная железа, слюнные и слезные железы, почки, мочевой пузырь и тонкая кишка. Для каждого очага рассчитывался максимальный стандартизированный уровень накопления (SUVmax). Описан типичный случай: мужчина 78 лет с РПЖ (ПСА 7,3 нг/мл) и сопутствующей болезнью Педжета проходил первичное стадирование. ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА-1007 выявила диффузное накопление РФП в костях таза (SUVmax 9). КТ-картина таза соответствовала болезни Педжета (смешанные остеосклеротические и остеолитические изменения с деформацией костей). Первичная опухоль простаты визуализировалась как очаг накопления в левой доле (SUVmax 19) и второй малый фокус в правой доле (SUVmax 23). В другом случае пациент 79 лет с РПЖ прошел ПЭТ/КТ с 18F-холином, показавшую диффузные метастазы в кости таза (ПСА 412 нг/мл). ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА-1007 выявила множественные очаги накопления по всему скелету, включая череп, плечевые и бедренные кости (SUVmax 26). Данные КТ были сопоставимы. Также были обнаружены метастазы в лимфатических узлах (левая внутренняя грудная цепь, паховые области) с SUVmax 25. Первый случай показал, что ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА позволяет дифференцировать метастазы РПЖ от болезни Педжета, хотя доброкачественные процессы также могут накапливать ПСМА. Второй случай подтвердил более высокую чувствительность и качество изображения 18F-ПСМА ПЭТ/КТ по сравнению с ПЭТ/КТ с 18F-холином. По данным других авторов, SUVmax костных метастазов при РПЖ на 18F-ПСМА ПЭТ/КТ составлял 16,57±23,59. Этот метод превосходит ПСМА-лиганды, меченные 68Ga, и лучше дифференцирует метастазы от консолидирующихся переломов. Недавно в США и Европе был одобрен новый препарат 18F-флуцикловин. Это синтетическая аминокислота, транспорт которой опосредован каналами, экспрессия которых повышена при РПЖ. Основным показанием является поиск рецидива при росте ПСА после лечения. Его преимущества — низкая экскреция с мочой и низкое накопление в воспалительных клетках. Прямых сравнений 18F-ПСМА и 18F-флуцикловина нет, однако исследования по сравнению с 68Ga-ПСМА показали преимущество ПСМА-таргетных методов при биохимическом рецидиве. Таким образом, ПЭТ/КТ с 18F-ПСМА-1007 является перспективным методом стадирования и рестадирования РПЖ, особенно при биохимическом рецидиве. Несмотря на превосходство над сцинтиграфией, ФДГ- и холиновой ПЭТ/КТ, необходимо учитывать высокую стоимость и ограниченную доступность метода. Требуются дальнейшие крупные исследования для оценки точности метода, особенно в отношении костных метастазов.