Безопасность моноклонального антитела BIIB092, направленного против тау-белка, при прогрессирующем надъядерном параличе: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 1b с последовательным повышением дозы

Введение: Прогрессирующий надъядерный паралич — редкое нейродегенеративное заболевание, связанное с нарушением функции тау-белка. BIIB092 — гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с N-концевой областью тау-белка; его изучают как потенциальный новый метод лечения прогрессирующего надъядерного паралича. Цель исследования — оценить безопасность и переносимость BIIB092 у пациентов с этим заболеванием.

Методы: Это 12-недельное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 1b с последовательным повышением дозы проводилось в 13 амбулаторных центрах США. В исследование включали пациентов в возрасте 41–86 лет с вероятным или возможным прогрессирующим надъядерным параличом и результатом не менее 20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE). Последовательно изучали три дозы BIIB092: 150, 700 и 2100 мг; в каждую дозовую когорту вошли восемь участников. В каждой когорте первых двух участников по компьютерной схеме рандомизировали для внутривенного введения BIIB092 или плацебо каждые 4 недели в течение 57 дней. Через 2 дня остальных шестерых участников каждой когорты рандомизировали в соотношении 5:1 для получения BIIB092 или плацебо в течение 57 дней. Дополнительно 24 пациента включили в расширенную когорту и рандомизировали в соотношении 3:1 для получения 2100 мг препарата или плацебо каждые 4 недели в течение 57 дней. Наблюдение за всеми участниками продолжалось до 85-го дня. Первичной конечной точкой была безопасность; её оценивали в популяции получивших лечение (все включённые участники, получившие не менее одной дозы исследуемого препарата). Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT02460094.

Результаты: С 2 октября 2015 года по 19 октября 2016 года в исследование включили и рандомизировали 48 участников: 36 — в группу BIIB092 и 12 — в группу плацебо. Исходные демографические характеристики групп заметно не различались. Все 48 участников завершили период лечения. Нежелательные явления в основном были лёгкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми в группах плацебо и BIIB092 были падения (у 2 [17%] из 12 и 10 [28%] из 36 пациентов соответственно), инфекции мочевыводящих путей (у 1 [8%] и 6 [17%]), ушибы (у 1 [8%] и 5 [14%]) и головная боль (ни у одного пациента и у 5 [14%]). У трёх участников, получавших BIIB092 в дозе 2100 мг, зарегистрировали четыре серьёзных нежелательных явления, потребовавших госпитализации: два тяжёлых случая инфекции мочевыводящих путей, один тяжёлый случай изменения психического статуса и один случай аспирационной пневмонии умеренной степени тяжести. Ни одно из этих явлений не сочли связанным с исследуемым препаратом; все они разрешились. Смертей не было.

Выводы: Повторное введение анти-тау моноклонального антитела BIIB092 в дозах до 2100 мг, по-видимому, хорошо переносится пациентами с прогрессирующим надъядерным параличом. Результаты исследования фазы 1b использованы при разработке продолжающегося исследования фазы 2 PASSPORT (NCT03068468), в котором оценивают эффективность и безопасность BIIB092.

Финансирование: Bristol-Myers Squibb, Biogen.