Комбинация ингибиторов CTLA-4 и PD-1 для лечения рака

Воздействие на контрольные точки активации иммунных клеток — наиболее эффективный подход к стимуляции противоопухолевого иммунного ответа. CTLA-4 и PD-1 — ингибирующие контрольные молекулы, обычно экспрессирующиеся на активированных T-клетках, — оказались наиболее перспективными мишенями для лечения рака. Для лечения различных опухолей одобрены шесть препаратов, блокирующих PD-1 или его лиганд PD-L1, и один препарат, блокирующий CTLA-4; ещё несколько находятся на поздних стадиях разработки. Монотерапия этими препаратами значительно повышала частоту стойкого ответа и имела приемлемый профиль безопасности, однако более 50% пациентов не отвечали на лечение. Чтобы повысить частоту ответа, изучали комбинацию ингибиторов CTLA-4 и PD-1. Было показано, что сочетание ипилимумаба (ингибитора CTLA-4) и ниволумаба (ингибитора PD-1) значительно повышает эффективность лечения метастатической меланомы. Впоследствии эту комбинацию одобрили для лечения метастатической меланомы, распространённого почечно-клеточного рака и метастатического колоректального рака с нарушением репарации неспаренных оснований или высокой микросателлитной нестабильностью (MMR/MSI-H). Успех комбинации послужил основанием для многочисленных клинических исследований при других видах рака. Эффективность сочетания подтверждена в ряде опубликованных исследований; её также оценивают в нескольких продолжающихся исследованиях. В этом обзоре изложены основные сведения о сигнальных путях CTLA-4 и PD-1 и результаты клинических исследований комбинаций ингибиторов CTLA-4 и PD-1/PD-L1, чтобы содействовать дальнейшему изучению комбинированной иммунотерапии.