Дексаметазон улучшает результаты лечения в доклинической мышиной модели бактериального эпидидимита

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ВОПРОС: Может ли дексаметазон уменьшить повреждение хвоста придатка яичка, вызванное бактериальным эпидидимитом и связанное с бесплодием?

КРАТКИЙ ОТВЕТ: Добавление дексаметазона к антимикробной терапии эффективно уменьшает отдалённое повреждение тканей придатка яичка за счёт ослабления адаптивного иммунного ответа организма-хозяина.

ЧТО ИЗВЕСТНО: Несмотря на эффективную антимикробную терапию, примерно у 40% пациентов с эпидидимитом впоследствии развивается субфертильность или бесплодие. В мышиной модели эпидидимита показано, что выраженность повреждения тканей придатка яичка, непосредственно приводящего к нарушениям фертильности, в основном определяется иммунным ответом организма-хозяина.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ, ОБЪЁМ И ДЛИТЕЛЬНОСТЬ: Бактериальный эпидидимит вызывали у мышей-самцов с помощью уропатогенной Escherichia coli (UPEC). Начиная с 3-го дня после заражения мышам в течение семи дней подряд ежедневно вводили левофлоксацин (20 мг/кг; всего n = 12), дексаметазон (0,5 мг/кг; всего n = 9) или оба препарата в комбинации (всего n = 11). Контрольным животным после заражения UPEC не проводили лечения (всего n = 11). Половину животных в каждой группе умерщвляли на 10-й или 31-й день после заражения.

УЧАСТНИКИ/МАТЕРИАЛЫ, УСЛОВИЯ И МЕТОДЫ: Бактериальный эпидидимит вызывали у взрослых мышей-самцов линии C57BL/6J. В установленные сроки (10-й или 31-й день после заражения) извлекали придатки яичек. Эффективность антибиотикотерапии оценивали, высевая гомогенаты придатка яичка на чашки с агаром на основе бульона Лурия—Бертани. Общую морфологию тканей, а также выраженность и характер повреждений оценивали гистологически. Уровни транскриптов цитокинов в тканях определяли методом количественной ОТ-ПЦР. У мышей брали кровь, а уровни IgG и IgM в сыворотке оценивали методом ИФА. Кроме того, у пациентов с эпидидимитом проводили корреляционный анализ клинических данных и результатов определения уровней IgG и IgM в сыворотке.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И РОЛЬ СЛУЧАЙНОСТИ: Добавление дексаметазона к стандартной антимикробной терапии не приводило к дополнительному ухудшению целостности тканей придатка яичка. Напротив, при комбинированном лечении на 10-й и 31-й день после заражения наблюдались выраженное ослабление иммунного ответа и уменьшение тканевой реакции и повреждения. В частности, сохранялась непрерывность протока придатка яичка, обеспечивавшая продвижение сперматозоидов. У нелеченых животных и животных, получавших только антибиотик, наблюдались повреждение и сужение протока придатка яичка, связанные с отсутствием сперматозоидов в его хвосте. В соответствии с бактериостатическим или бактерицидным действием левофлоксацина (как при монотерапии, так и в комбинации) уровни транскриптов цитокинов в тканях были сходным образом и значимо снижены у животных, получавших только левофлоксацин (P < 0,01) или его комбинацию с дексаметазоном (P < 0,05), по сравнению с нелечеными животными, заражёнными UPEC. Добавление дексаметазона к антимикробной терапии оказывало специфическое подавляющее действие на адаптивный иммунитет: на 10-й и 31-й день после заражения снижались уровни системных IgG и IgM, а также пан-Т-клеточного маркера CD3.

ОГРАНИЧЕНИЯ И ПРИЧИНЫ ДЛЯ ОСТОРОЖНОЙ ИНТЕРПРЕТАЦИИ: Оценить влияние комбинированного лечения на фертильность с помощью исследований спаривания у экспериментальных животных не удалось, поскольку в рамках данной модели семявыносящий проток был перевязан.

БОЛЕЕ ШИРОКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ: Врождённый иммунитет необходим для острого уничтожения бактерий, тогда как адаптивный иммунитет, по-видимому, отвечает за длительную субклиническую иммунную активность, способную влиять на течение бактериального эпидидимита даже после эффективной элиминации бактерий. У мышей это влияние можно уменьшить, добавив к лечению дексаметазон. Эта иммунологическая особенность бактериального эпидидимита сходна с реакцией Яриша—Герксгеймера, известной при других бактериальных инфекциях.

ФИНАНСИРОВАНИЕ/КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ: Исследование поддержано грантами Немецкого научно-исследовательского общества, Университета Монаша и медицинского факультета Университета Юстуса Либиха в рамках Международной исследовательской программы подготовки специалистов «Молекулярный патогенез нарушений мужской репродуктивной системы» (GRK 1871). R.W., K.L.L. и M.P.H. получали поддержку по грантам Национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии (ID1079646, ID1081987, ID1020269 и ID1063843), а также в рамках программы операционной инфраструктурной поддержки правительства штата Виктория. Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ: Клиническое исследование не проводилось.