Ниволумаб в сочетании с ипилимумабом и сунитиниб в первой линии терапии распространённого почечно-клеточного рака: отдалённые результаты рандомизированного контролируемого исследования фазы 3 по эффективности и безопасности

Введение: В продолжающемся исследовании фазы 3 CheckMate 214 у ранее не получавших лечение пациентов с распространённым почечно-клеточным раком промежуточного или неблагоприятного прогноза ниволумаб в сочетании с ипилимумабом превосходил сунитиниб по эффективности при контролируемом профиле безопасности. Целью настоящего исследования была оценка эффективности и безопасности после более длительного наблюдения, чтобы определить отдалённую клиническую пользу комбинации ниволумаба и ипилимумаба по сравнению с сунитинибом в этой группе пациентов.

Методы: В рандомизированное контролируемое исследование фазы 3 CheckMate 214 включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с ранее не леченным распространённым или метастатическим почечно-клеточным раком, подтверждённым гистологически и имеющим светлоклеточный компонент. Набор проводился в 175 больницах и онкологических центрах 28 стран. В соответствии с категорией риска по классификации Международного консорциума баз данных по метастатическому почечно-клеточному раку пациентов распределяли в группы благоприятного, промежуточного или неблагоприятного прогноза. Затем их случайным образом распределяли (1:1) в группу открытого лечения ниволумабом (3 мг/кг внутривенно) и ипилимумабом (1 мг/кг внутривенно) каждые 3 недели — всего четыре введения, после чего назначали ниволумаб (3 мг/кг внутривенно) каждые 2 недели; либо в группу сунитиниба (50 мг внутрь) один раз в сутки в течение 4 недель каждого 6-недельного цикла. Рандомизацию проводили с помощью интерактивной системы голосового ответа, блоками по четыре пациента, со стратификацией по категории риска и географическому региону. Сопервичными конечными точками исследования были общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования по оценке независимого комитета по оценке рентгенологических данных и объективный ответ по оценке этого комитета у пациентов с промежуточным или неблагоприятным прогнозом. Вторичными конечными точками были общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования и объективный ответ по оценке независимого комитета в популяции для анализа по назначенному лечению, а также нежелательные явления у всех пациентов, получивших лечение. В этой статье представлены данные об общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и объективном ответе по оценке исследователей, характеристике ответа и безопасности после более длительного наблюдения. Результаты оценки эффективности анализировали у всех рандомизированных пациентов, а безопасности — у всех пациентов, получивших лечение. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT02231749), продолжается, но набор пациентов завершён.

Результаты: С 16 октября 2014 года по 23 февраля 2016 года из 1390 обследованных пациентов 1096 (79%) соответствовали критериям включения и были рандомизированы в группы ниволумаба с ипилимумабом или сунитиниба (550 и 546 пациентов в популяции для анализа по назначенному лечению; 425 и 422 пациента с промежуточным или неблагоприятным прогнозом; 125 и 124 пациента с благоприятным прогнозом). При более длительном наблюдении (медиана 32,4 месяца; межквартильный размах 13,4–36,3) у пациентов с промежуточным или неблагоприятным прогнозом по всем трём сопервичным конечным точкам комбинация ниволумаба и ипилимумаба по-прежнему превосходила сунитиниб. Медиана общей выживаемости не была достигнута (95% ДИ 35,6 — не поддаётся оценке) против 26,6 месяца (22,1–33,4); отношение рисков — 0,66 (95% ДИ 0,54–0,80; p<0,0001). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,2 месяца (95% ДИ 6,9–10,0) против 8,3 месяца (7,0–8,8); отношение рисков — 0,77 (95% ДИ 0,65–0,90; p=0,0014). Объективный ответ достигнут у 178 (42%) из 425 пациентов против 124 (29%) из 422 (p=0,0001). В популяции для анализа по назначенному лечению ниволумаб с ипилимумабом также превосходил сунитиниб по общей выживаемости (медиана не достигнута; 95% ДИ не поддаётся оценке; против 37,9 месяца [32,2 — не поддаётся оценке]; отношение рисков — 0,71 [95% ДИ 0,59–0,86]; p=0,0003), выживаемости без прогрессирования (медиана 9,7 месяца [95% ДИ 8,1–11,1] против 9,7 месяца [8,3–11,1]; отношение рисков — 0,85 [95% ДИ 0,73–0,98]; p=0,027) и частоте объективного ответа (227 [41%] из 550 против 186 [34%] из 546; p=0,015). Среди нежелательных явлений 3–4-й степени, связанных с лечением, в группе ниволумаба и ипилимумаба чаще всего отмечались повышение активности липазы (57 [10%] из 547 пациентов), повышение активности амилазы (31 [6%]) и повышение активности аланинаминотрансферазы (28 [5%]). В группе сунитиниба наиболее частыми были артериальная гипертензия (90 [17%] из 535 пациентов), утомляемость (51 [10%]) и ладонно-подошвенная эритродизестезия (49 [9%]). В группе ниволумаба с ипилимумабом было зарегистрировано 8 смертей, связанных с лечением, в группе сунитиниба — 4.

Выводы: При более длительном наблюдении преимущество ниволумаба с ипилимумабом перед сунитинибом по эффективности сохранялось у пациентов с промежуточным или неблагоприятным прогнозом, а также в популяции для анализа по назначенному лечению. Результаты свидетельствуют об отдалённой пользе комбинации у ранее не получавших лечение пациентов с распространённым почечно-клеточным раком независимо от категории риска.

Финансирование: Bristol-Myers Squibb и ONO Pharmaceutical.