Фармакотерапия резистентной к лечению депрессии у взрослых

Введение: Антидепрессанты часто назначают в качестве терапии первой линии взрослым с депрессией средней и тяжёлой степени, однако у многих пациентов медикаментозное лечение не даёт достаточного эффекта. В таких случаях говорят о резистентной к лечению депрессии (РЛД). Данных, позволяющих определить наиболее подходящий следующий этап лечения, мало.

Цель: Оценить эффективность стандартных фармакологических методов лечения РЛД у взрослых.

Методы поиска: Поиск проводился в регистре Кокрейновской группы по психическим расстройствам (Cochrane Common Mental Disorders Controlled Trials Register, CCMDCTR; март 2016 года), CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO и Web of Science (по 31 декабря 2018 года), а также на портале Всемирной организации здравоохранения по клиническим исследованиям и ClinicalTrials.gov — для выявления неопубликованных и продолжающихся исследований. Кроме того, изучались списки литературы включённых исследований и соответствующих систематических обзоров. Ограничений по дате и языку публикации не было.

Критерии отбора: Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) с участием пациентов в возрасте от 18 до 74 лет с униполярной депрессией, диагностированной по критериям DSM-IV-TR или более ранних версий, Международной классификации болезней (МКБ)-10, критериям Файгнера или исследовательским диагностическим критериям. Участники не отвечали на антидепрессивную терапию в рекомендованной дозе в течение как минимум четырёх недель. Изучались следующие стратегии: (1) повышение дозы антидепрессанта при монотерапии; (2) переход на монотерапию другим антидепрессантом; (3) добавление ещё одного антидепрессанта; (4) добавление препарата, не относящегося к антидепрессантам. Все стратегии сравнивали с продолжением монотерапии антидепрессантом. Исследования нестандартных фармакологических методов лечения (например, половых гормонов, витаминов, растительных препаратов и пищевых добавок) исключались.

Сбор и анализ данных: Два рецензента извлекали данные и оценивали риск систематической ошибки по стандартной методике Кокрейновского сотрудничества, а разногласия разрешали совместно. Для непрерывных исходов рассчитывали разность средних (MD) или стандартизованную разность средних (SMD) и 95% доверительный интервал (ДИ). Для дихотомических исходов рассчитывали относительный риск (ОР) и 95% ДИ. При наличии достаточного объёма данных проводили метаанализы с использованием моделей случайных эффектов.

Основные результаты: В обзор вошли 10 РКИ (2731 участник). Девять исследований проводились амбулаторно, одно включало как амбулаторных, так и стационарных пациентов. Средний возраст участников составлял от 42 до 50,2 года; большинство были женщинами. В одном исследовании изучали переход на миансерин или его добавление к текущей терапии антидепрессантом. В другом к текущей терапии добавляли антидепрессант миртазапин. В восьми исследованиях к текущей терапии добавляли препарат, не относящийся к антидепрессантам: анксиолитик буспирон или антипсихотик (карипразин, оланзапин, кветиапин — в трёх исследованиях, или зипрасидон — в двух). Риск систематической ошибки в большинстве исследований был низким или неясным. Только одно из включённых исследований не финансировалось фармацевтической промышленностью.

При переходе на миансерин по сравнению с продолжением монотерапии антидепрессантом различий в выраженности депрессии не выявлено (MD по шкале Гамильтона для оценки депрессии [HAM-D] = −1,8; 95% ДИ от −5,22 до 1,62; доказательства низкого качества). Различий по числу выбывших участников также не выявлено (ОР 2,08; 95% ДИ от 0,94 до 4,59; доказательства низкого качества; лечение прекратили 38% участников в группе перехода на миансерин и 18% в контрольной группе).

Добавление миансерина к текущей терапии антидепрессантом было связано со снижением выраженности симптомов депрессии по сравнению с исходным уровнем (MD по HAM-D −4,8; 95% ДИ от −8,18 до −1,42; доказательства умеренного качества). Различий по числу выбывших участников не выявлено (ОР 1,02; 95% ДИ от 0,38 до 2,72; доказательства низкого качества; лечение прекратили 19% участников в группе добавления миансерина и 38% в контрольной группе).

При добавлении миртазапина различия в выраженности симптомов депрессии были незначительными (MD по шкале депрессии Бека [BDI-II] −1,7; 95% ДИ от −4,03 до 0,63; доказательства высокого качества); различий по числу выбывших участников также не выявлено (ОР 0,50; 95% ДИ от 0,15 до 1,62; лечение прекратили 2% участников в группе миртазапина и 3% в контрольной группе).

Данные не свидетельствовали о пользе добавления буспирона ни в отношении уменьшения выраженности симптомов депрессии (MD по шкале депрессии Монтгомери—Асберг [MADRS] −0,30; 95% ДИ от −9,48 до 8,88; доказательства низкого качества), ни в отношении числа выбывших участников (ОР 0,60; 95% ДИ от 0,23 до 1,53; доказательства низкого качества; лечение прекратили 11% участников в группе буспирона и 19% в контрольной группе).

По сравнению с продолжением монотерапии антидепрессантом выраженность симптомов депрессии снижалась при добавлении карипразина (MD по MADRS −1,50; 95% ДИ от −2,74 до −0,25; доказательства высокого качества), оланзапина (MD по HAM-D −7,9; 95% ДИ от −16,76 до 0,96; доказательства низкого качества; MD по MADRS −12,4; 95% ДИ от −22,44 до −2,36; доказательства низкого качества), кветиапина (SMD −0,32; 95% ДИ от −0,46 до −0,18; I² = 6%; доказательства высокого качества) или зипрасидона (MD по HAM-D −2,73; 95% ДИ от −4,53 до −0,93; I² = 0; доказательства умеренного качества). Однако при добавлении к антидепрессанту антипсихотика выбывало больше участников, чем при продолжении монотерапии: карипразин — ОР 1,68 (95% ДИ от 1,16 до 2,41), кветиапин — ОР 1,57 (95% ДИ от 1,14 до 2,17), зипрасидон — ОР 1,60 (95% ДИ от 1,01 до 2,55). Для оланзапина оценка была неточной (ОР 0,33; 95% ДИ от 0,04 до 2,69). Доля выбывших составляла от 10% до 39% в группах, получавших антипсихотик в дополнение к антидепрессанту, и от 12% до 23% в группах сравнения. Наиболее частыми причинами прекращения лечения были побочные эффекты или нежелательные явления. Также обобщены данные о частоте ответа на лечение и ремиссии, определявшихся по изменению симптомов депрессии, а также о социальной адаптации и функционировании, качестве жизни, экономических исходах и нежелательных явлениях.

Выводы авторов: Ограниченный объём доказательств свидетельствует о том, что добавление миансерина или антипсихотика (карипразина, оланзапина, кветиапина или зипрасидона) к текущей терапии антидепрессантом уменьшает выраженность симптомов депрессии в краткосрочной перспективе (8–12 недель). Однако доказательства преимущественно низкого или умеренного качества из-за неточности оценок эффекта. При оценке улучшений на фоне антипсихотиков необходимо учитывать повышенную вероятность прекращения лечения или возникновения нежелательных явлений. Добавление к текущей терапии второго антидепрессанта, миртазапина, не даёт клинически значимого уменьшения выраженности симптомов депрессии (доказательства высокого качества). Данных об эффектах добавления буспирона или перехода на миансерин пока недостаточно. Необходимы дополнительные исследования, чтобы повысить достоверность этих выводов, оценить долгосрочные эффекты лечения и изучить эффективность других фармакологических стратегий.