Протостановые тритерпеноиды как природные ингибиторы растворимой эпоксидгидролазы: ингибирующий потенциал и молекулярная динамика

Ингибирование растворимой эпоксидгидролазы (sEH) представляет собой перспективный терапевтический подход к лечению воспалительных и других заболеваний. В рамках настоящего исследования по поиску ингибиторов sEH среди препаратов традиционной китайской медицины было установлено, что Alisma orientale ингибирует sEH. Мы создали небольшую библиотеку протостановых тритерпеноидов (1–25), выделенных из A. orientale, и исследовали их ингибирующую активность. Ализманин B (1), 11-дезокси-25-ангидроализол E (4), 11-дезоксиализол B (5) и 25-O-этилизол A (15) дозозависимо ингибировали sEH; значения IC50 составили от 3,40 ± 0,57 до 9,57 ± 0,88 мкМ. На основании результатов кинетического анализа ингибирования 11-дезокси-25-ангидроализол E (4) и 11-дезоксиализол B (5) были отнесены к ингибиторам смешанного типа; значения Ki составили соответственно 12,6 и 3,48 мкМ. Потенциальный механизм взаимодействия 11-дезоксиализола B (5) с sEH был изучен методами молекулярного докинга и молекулярной динамики; установлено, что аминокислотные остатки Trp336 и Tyr466 имеют ключевое значение для его ингибирующей активности.