Природные продукты как источники новых лекарственных средств за почти четыре десятилетия: с января 1981 по сентябрь 2019 года

Настоящий обзор представляет собой обновлённую и расширенную версию пяти предыдущих обзоров, опубликованных в этом журнале в 1997, 2003, 2007, 2012 и 2016 годах. Для всех одобренных терапевтических средств временной интервал продлён почти до 39 лет — с 1 января 1981 года по 30 сентября 2019 года — для всех заболеваний во всём мире, а для всех одобренных противоопухолевых препаратов в мире — примерно с 1946 года (самая ранняя дата, выявленная на данный момент) по 30 сентября 2019 года. Как и в предыдущих обзорах, учитывалось только первое одобрение каждого препарата, независимо от числа последующих «биоаналогов» или дополнительных одобрений. Как и в обзорах 2012 и 2016 годов, мы продолжили использовать вторичную категорию «миметик природного продукта» (NM), дополняющую исходные основные категории, а также обозначение «растительный природный продукт» (NB) для охвата тех растительных «определённых смесей», которые теперь признаются FDA и аналогичными организациями самостоятельными лекарственными средствами. Представленные в обзоре данные показывают, что использование природных продуктов и/или синтетических вариантов на основе их новых структур для поиска и разработки конечного лекарственного средства по-прежнему сохраняет большое значение. Например, в онкологии за период с 1946 по 1980 год среди 75 малых молекул 40 (53,3%) относились к категориям N или ND. За период с 1981 года по настоящее время среди 185 малых молекул к категории N* относились 62 соединения (33,5%); если добавить 58 соединений категорий S* и S*/NM, доля возрастает до 64,9%. В других областях влияние структур природных продуктов также весьма заметно. Как и следовало ожидать на основании ранее полученных данных, разработка противоинфекционных препаратов зависит от природных продуктов и их структур, хотя, как показано в обзоре, существуют области заболеваний (представленные в табл. 2), для которых лекарственные средства природного происхождения пока отсутствуют. Хотя методы комбинаторной химии успешно применялись для оптимизации структур и были весьма эффективны при оптимизации многих недавно одобренных препаратов, за этот 39-летний период нам удалось выявить только два комбинаторных соединения, созданных с нуля и одобренных в качестве лекарственных средств (одно из них — несколько спорный пример); кроме того, в 2012 году был одобрен один препарат, разработанный с использованием методики связывания фрагментов. Мы также добавили обсуждение кандидатных лекарственных соединений, находящихся на этапе клинических исследований и рассматриваемых в качестве «активных фрагментов», а также некоторые весьма интересные предварительные сообщения об источниках новых антибиотиков в природе, что обусловлено острой необходимостью в новых препаратах для борьбы с генами устойчивости, переносимыми плазмидами и уже широко распространёнными среди населения. Мы вновь обращаем внимание читателей на то, что значительная часть лекарственных средств и соединений-лидеров природного происхождения фактически продуцируется микроорганизмами и/или возникает в результате взаимодействия микроорганизмов с организмом-хозяином, из которого они были выделены; поэтому, по нашему мнению, это направление исследований природных продуктов следует существенно расширить.