ОТОЗВАНА: Гидроксихлорохин и азитромицин для лечения COVID-19: результаты открытого неконтролируемого рандомизацией клинического исследования

Введение: Установлено, что хлорохин и гидроксихлорохин активны против SARS-CoV-2; сообщалось также об их эффективности у пациентов с COVID-19 в Китае. Мы оценили влияние гидроксихлорохина на вирусную нагрузку в дыхательных путях.

Пациенты и методы: Пациентов из Франции с подтверждённым COVID-19 включали в исследование по протоколу без группы сравнения с начала марта по 16 марта. Они получали гидроксихлорохин в дозе 600 мг в сутки; в условиях стационара ежедневно определяли вирусную нагрузку в мазках из носоглотки. В зависимости от клинической картины к лечению добавляли азитромицин. В качестве отрицательного контроля включили пациентов, не получавших лечения в другом центре, а также пациентов, отказавшихся от участия в исследовании. Конечной точкой считали наличие или отсутствие вируса на 6-е сутки после включения.

Результаты: У шести пациентов симптомов не было, у 22 наблюдались симптомы инфекции верхних дыхательных путей, у восьми — симптомы инфекции нижних дыхательных путей. В исследовании лечили 20 пациентов. На 6-е сутки после включения у них выявлено значимое снижение вирусовыделения по сравнению с контрольной группой; средняя продолжительность вирусовыделения была значительно меньше, чем сообщалось в литературе для пациентов без лечения. Добавление азитромицина к гидроксихлорохину было связано со значительно более эффективным устранением вируса.

Выводы: Несмотря на небольшой размер выборки, наше исследование показывает, что лечение гидроксихлорохином значимо связано со снижением вирусной нагрузки или исчезновением вируса у пациентов с COVID-19, а добавление азитромицина усиливает этот эффект.

Без рубрики: Эта статья отозвана; см. политику Elsevier по отзыву статей (https://www.elsevier.com/locate/withdrawalpolicy). В отношении статьи возникли вопросы, касающиеся соблюдения этических правил публикационной деятельности Elsevier и надлежащего проведения исследований с участием людей. Кроме того, трое авторов выразили сомнения в методологии и выводах статьи. Группа Elsevier по вопросам добросовестности исследований и публикационной этики совместно с содателем журнала — Международным обществом антимикробной химиотерапии (ISAC) — и при содействии независимого эксперта по публикационной этике доктора Джима Грея, консультанта-микробиолога детских и женских больниц Бирмингема (Великобритания), провела расследование и установила следующие основания для отзыва статьи:

• Журналу не удалось подтвердить, были ли пациенты включены в исследование до получения одобрения этического комитета. В статье указано, что этическое одобрение было получено 5 и 6 марта 2020 года (ANSM и CPP соответственно), тогда как набор пациентов, согласно статье, начался «в начале марта». Семнадцатый автор, профессор Филипп Бруки, подтвердил, что включение пациентов началось 6 марта 2020 года. Журналу не удалось установить, могли ли все пациенты быть включены в исследование достаточно рано, чтобы результаты успели проанализировать и включить в рукопись до её подачи 20 марта 2020 года. Не удалось также выяснить, включали ли пациентов в исследование при поступлении или лечение, описанное в статье, начинали после того, как пациенты уже некоторое время находились в стационаре. Кроме того, журналу не удалось установить, были ли пациенты исследуемой и контрольной групп сопоставимы.

• Журналу не удалось установить, должны ли были участники исследования дать информированное согласие на получение азитромицина в рамках исследования. Журнал пришёл к выводу, что имеются достаточные основания полагать: на момент исследования азитромицин не считался стандартным лечением. Семнадцатый автор, профессор Филипп Бруки, утверждал, что в то время азитромицин не был экспериментальным препаратом, а мог применяться для лечения или профилактики бактериальной суперинфекции при вирусной пневмонии, как описано в разделе 2.4 статьи. Поэтому, по его мнению, его следовало считать стандартным лечением, не требующим информированного согласия. Однако это не снимает опасений журнала по поводу применения азитромицина в исследовании. В разделе 3.1 статьи указано, что шесть пациентов получали азитромицин для профилактики, а не лечения бактериальной суперинфекции. Все они также получали гидроксихлорохин (ГХХ). Для пациентов контрольной группы приём азитромицина не указан. Это означает, что азитромицин получали только пациенты группы ГХХ, причём все они находились в одном центре. Согласно рекомендациям по применению макролидов во Франции на момент проведения исследования, азитромицин не был логичным препаратом первой линии для профилактики пневмонии из-за высокой распространённости устойчивости к макролидам у таких бактерий, как пневмококки. Эти два обстоятельства позволяют предположить, что применение азитромицина не было стандартной практикой на юге Франции в период проведения исследования и требовало информированного согласия.

• Трое авторов статьи — доктор Йохан Куржон, профессор Валери Джорданенго и доктор Стефан Оноре — обратились в журнал, выразив обеспокоенность представлением и интерпретацией результатов, и заявили, что больше не хотят видеть свои имена среди авторов этой статьи.

• Профессор Валери Джорданенго сообщила журналу, что результаты ПЦР-тестов, выполненных в Ницце, интерпретировали в соответствии с рекомендациями национального референсного центра. По её мнению, в Марселе использовали другую методику или интерпретировали результаты не в соответствии с теми же рекомендациями, что могло привести к систематической ошибке при анализе данных. Это вызвало сомнения в том, что часть исследования проводилась в соответствии с действовавшими тогда национальными рекомендациями. Семнадцатый автор, профессор Филипп Бруки, утверждал, что методика ПЦР описана в источнике 17 статьи. Однако в указанном источнике описано несколько диагностических подходов: ПЦР только по гену белка оболочки, ПЦР по гену белка-шипа, а также три коммерческие тест-системы — QuantiNova, Biofire и FTD. Этот источник не разъясняет, как интерпретировали результаты. В ходе расследования также выяснилось, что вирусная культура была положительной лишь у 76% пациентов (19 из 25), что усилило сомнения в интерпретации результатов ПЦР, высказанные профессором Джорданенго.

В рамках расследования связались с автором, ответственным за переписку, и попросили разъяснить перечисленные вопросы. В установленный журналом срок ответ получен не был. Ответы третьего и семнадцатого авторов, профессора Филиппа Паролы и профессора Филиппа Бруки соответственно, были рассмотрены в ходе расследования. Эти два автора, а также первый автор, доктор Филипп Готре, тринадцатый автор, профессор Филипп Кольсон, и пятнадцатый автор, профессор Бернар Ла Скола, не согласились с отзывом статьи и оспорили его основания. Соблюдая установленную процедуру, завершив расследование и приняв во внимание рекомендацию доктора Джима Грея, независимого эксперта по публикационной этике, содатели журнала (Elsevier и ISAC) приняли решение отозвать статью.