Половые различия фармакокинетики предсказывают нежелательные лекарственные реакции у женщин

Введение: У женщин нежелательные лекарственные реакции (НЛР) возникают почти вдвое чаще, чем у мужчин, однако роль пола как биологического фактора в развитии НЛР изучена недостаточно. Большинство применяемых в настоящее время препаратов были одобрены на основании клинических исследований, проведённых на мужчинах, поэтому женщины могут получать чрезмерные дозы. Мы определили, предсказывают ли половые различия фармакокинетики направление половых различий в частоте НЛР.

Методы: Проведён поиск в базах данных ISI Web of Science и PubMed по сочетаниям терминов «лекарственные препараты», «пол или гендер», «фармакокинетика», «фармакодинамика», «безопасность лекарственных средств», «доза лекарственного препарата» и «нежелательная лекарственная реакция». Поиск выявил более 5000 публикаций, в значительной степени дублировавших друг друга. Из каждой релевантной публикации извлекали сведения о статистически значимых половых различиях фармакокинетических показателей, главным образом площади под кривой, пиковых или максимальных концентрациях и скорости клиренса или выведения. НЛР выявляли во всех релевантных публикациях и классифицировали как более частые у женщин, более частые у мужчин или не связанные с полом.

Результаты: У женщин при применении большинства изученных препаратов, одобренных FDA, отмечались более высокие концентрации в крови и более длительное выведение; эти фармакокинетические особенности были тесно связаны с половыми различиями в частоте НЛР. Из 86 оценённых препаратов у 76 фармакокинетические показатели были выше у женщин; для 59 препаратов с клинически распознаваемыми НЛР половые различия фармакокинетики предсказывали направление половых различий в частоте НЛР в 88% случаев. У 96% препаратов с более высокими фармакокинетическими показателями у женщин НЛР возникали чаще у женщин, чем у мужчин, тогда как фармакокинетические показатели, более высокие у мужчин, предсказывали преимущественно мужской характер НЛР лишь в 29% случаев. Общедоступные фармакокинетические данные имеются лишь для небольшой доли всех лекарственных препаратов.

Выводы: Половые различия фармакокинетики достоверно предсказывают половые различия в частоте НЛР у женщин, но не у мужчин. Эта разница не объяснялась различиями массы тела между женщинами и мужчинами. Отсутствие стратифицированных по полу фармакокинетических данных в общедоступных источниках для сотен препаратов вызывает обеспокоенность тем, что половые различия фармакокинетических показателей широко распространены и имеют клиническое значение. Распространённая практика назначения одинаковых доз женщинам и мужчинам не учитывает половые различия фармакокинетики и половой диморфизм массы тела, создаёт риск избыточного лечения женщин и способствует более высокой частоте НЛР у женщин. Для уменьшения этого полового дисбаланса мы рекомендуем снижать дозы для женщин на основании доказательных данных.