Нежелательные лекарственные реакции и токсичность антисмысловых олигонуклеотидных препаратов, одобренных FDA

Рынок крупномолекулярных биологических препаратов, включая антисмысловые олигонуклеотидные препараты (ASO), быстро развивается. Препараты ASO представляют собой одноцепочечные синтетические олигонуклеотиды, которые снижают продукцию белков, вызывающих заболевания, или изменяют их функции посредством различных механизмов, включая деградацию мРНК, пропуск экзонов и взаимодействие ASO с белками. После одобрения первого препарата ASO — фомивирсена — в 1998 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило в общей сложности 10 препаратов ASO. Хотя препараты ASO эффективны при лечении некоторых заболеваний, не поддающихся воздействию маломолекулярных химических препаратов, нельзя игнорировать риск нежелательных лекарственных реакций (НЛР) и токсичности. Показательным примером служит мипомерсен, недавно снятый с рынка из-за риска гепатотоксичности. В настоящем обзоре проанализированы НЛР и токсичность 10 одобренных FDA препаратов ASO — фомивирсена, пегаптаниба, мипомерсена, нусинерсена, инотерсена, дефибротида, этеплирсена, голодирсена, витоларсена и касимерсена — по данным официальных инструкций к препаратам, доклинических исследований, клинических испытаний и пострегистрационных исследований в реальной клинической практике. Обобщены уникальные и общие НЛР и проявления токсичности каждого препарата ASO. Для нескольких препаратов ASO существует риск гепатотоксичности, нефротоксичности и реакций гиперчувствительности. При применении некоторых препаратов ASO необходимы особые меры предосторожности. Дополнительно обсуждаются изучение механизмов развития НЛР и токсичности этих препаратов, оценка имеющихся у пациентов физиологических и патологических состояний, оптимизация дозы и пути введения, а также разработка индивидуальных схем лечения, направленных на повышение клинической эффективности одобренных FDA препаратов ASO и создание новых препаратов ASO с меньшей частотой НЛР.

Значимость: В обзоре представлен всесторонний анализ уникальных и общих НЛР и токсичности одобренных FDA препаратов ASO. Эти сведения могут способствовать более эффективному контролю риска тяжёлой гепатотоксичности, нефротоксичности и реакций гиперчувствительности при применении уже одобренных препаратов ASO, а также разработке новых, более безопасных препаратов ASO.