Фармакокинетика и коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек

Введение: Хроническая болезнь почек — распространённое прогрессирующее заболевание, которое становится глобальной проблемой общественного здравоохранения. У пациентов с нарушением функции почек снижается почечная экскреция исходного препарата и/или его метаболитов, что приводит к их избыточному накоплению в организме. Кроме того, может значительно уменьшаться связывание препаратов с белками плазмы, что, в свою очередь, влияет на фармакокинетику распределения и элиминации. Показано, что при хронической почечной недостаточности нарушается активность ряда ферментов, метаболизирующих лекарства, и транспортеров лекарственных веществ. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности такие диализные методы, как гемодиализ и непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ, могут удалять препараты из организма, что требует коррекции дозы.

Методы: Неправильный подбор дозы у пациентов с нарушением функции почек может приводить к токсичности или неэффективности терапии. Поэтому стандартный режим дозирования препарата у пациента с нарушением функции почек может потребовать коррекции. Коррекция дозы основывается на остаточной функции почек, чаще всего оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле Кокрофта — Голта. Суммарная почечная экскреция препарата представляет собой сочетание трёх процессов: клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и канальцевой реабсорбции. Поэтому коррекция дозы, основанная на СКФ, не всегда бывает уместной, и может потребоваться повторная оценка маркеров функции почек.

Обсуждение: Согласно руководствам EMEA и FDA, на этапе разработки нового препарата, который вероятно будет применяться у пациентов с нарушением функции почек и у которого фармакокинетика, вероятно, существенно изменится у таких пациентов, следует проводить фармакокинетическое исследование. Это исследование должно выполняться у тщательно отобранных пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Помимо такого двухэтапного фармакокинетического подхода, для оценки влияния нарушения функции почек на фармакокинетику и фармакодинамику препарата можно использовать популяционное фармакокинетико-фармакодинамическое исследование у пациентов, участвующих в клинических исследованиях фаз 2 и 3.

Вывод: Таким образом, нарушение функции почек влияет не только на почечную обработку лекарств и/или их активных метаболитов. Даже при тщательном соблюдении рекомендованной коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек нежелательные лекарственные реакции остаются частыми.